Gyógyszerkészítmény a testtömeg-növekedés szabályozására S-fenotropillal -
1. Gyógyszerkészítmény az emberek és állatok testtömeg-növekedésének szabályozására, amely S-fenotropil ((S) -2- (2-oxo-4-fenil-pirrolidin-1-il) -acetamid) -ot tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható adjuvánssal, hígítóval vagy hordozó.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény orális vagy szublingvális beadásra tabletta, bevont tabletta, kapszula, kaplet, drazsé vagy granulátum, por vagy oldat formájában, amely 0,01-0,5 g hatóanyagot tartalmaz mindegyikben. Tabletta, kapszula, drazsé vagy egy adag granulátum vagy por, vagy 0,01-20% -os oldat, vagy szirup formájában orális beadásra.
3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény parenterális beadásra steril oldat formájában, amely 0,01-0,5 g hatóanyagot tartalmaz, minden egyes adagban parenterális adagolásra alkalmas anyagot, egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt.
4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely 10-500 mg S-fenotropilt tartalmaz.
5. Az 1. és 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely parenterális beadásra alkalmas ebben az oldatban, 0,01-10 mg/ml S-fenotropilt tartalmaz.
6. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény elhízással patogenezissel rendelkező betegségek megelőzésére és kezelésére.
7. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény olyan betegségek megelőzésére és kezelésére, amelyekben a betegséget ülő életmód és fokozott étvágy okozza.
8. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény olyan betegségek megelőzésére és kezelésére, amelyekben a betegségek a metabolikus szindróma és a diabetes mellitus csoportjába tartoznak.
9. S-fenotropilt tartalmazó gyógyszerkészítmény olyan betegségek megelőzésére és kezelésére, amelyek gyógyszerek alkalmazása után növelik az emberek és állatok testtömeg-növekedését.
A találmány gyógyszerre, különösen S-fenotropil ((S) -2- (2-oxo-4-fenil-pirrolidin-1-il) -acetamid) -ot tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek alkalmazására testtömeg-növekedés szabályozására vonatkozik. Az orvoslás egyik megoldatlan problémája az elhízás megelőzése és kezelése, különösen cukorbetegségben vagy metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél, valamint olyan alapbetegségben szenvedő betegeknél, amely korlátozza a fizikai aktivitás mértékét (DW Haslam, W. Ph. T. James. Az elhízási járvány megfékezése, The Lancet, 367. kötet, 9522. szám, 2006. május 13–19., 1549. oldal).
Kísérletek csökkenteni a testtömeg-növekedést különböző farmakológiai termékek egy szegmensének alkalmazásával, mint pl B. Orlistat, Lorcaserin, Sibutramine, Rimonabant, Metformin, Exenatide, Pramlintide és ezek kombinációit, mint például Redux és Phen-pen, a http://en.wikipedia.org/wiki/Antiobesity gyógyszerek írták le.
A testtömeg csökkentésére engedélyezett néhány gyógyszer egyike az orlisztát. A gyógyszer blokkolja a lipázok aktivitását és gátolja a zsírok felszívódását a gyomor-bél traktusban. Sajnos ennek a gyógyszernek az alkalmazása kellemetlen érzékszervi mellékhatásokat eredményez a páciensnél és a gyomor-bélrendszeri panaszokban, beleértve a steatorrhea-t is, és kényelmetlenséghez vezethet a bélmozgások ellenőrzésében. Az Orlistat súlyosabb mellékhatásai a gyógyszer által okozott súlyos májkárosodások (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafetv/PostmarketDrugSafetvInformation for PatientandProviders/ucm213038.htm).
Időközben a lorcaserint étvágycsökkentőként fejlesztették ki, amelynek hatása szelektív agonizáló 5HT2C receptor tulajdonságával társult (Thomsen, WJ; Grottick, AJ; Menzaghi, F.; Reyes-Saldana, H.; Espitia, S.; Yuskin, D.; Whelan, K.; Martin, M. és mtsai (2008). "Lorcaserin, egy újszerű szelektív 5-hidroxitritamin-2C agonista ember számára: in vitro és in vivo farmakológiai jellemzés". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325 (2): 577-587). Sajnos ez a gyógyszer különféle mellékhatásokat okoz, például fejfájást, felső légúti fertőzéseket, nasopharyngitis, sinusitis és hányinger a betegeknél, bár hipoglikémiát, hátfájást, köhögést és hányást okozhat cukorbetegeknél. A gyógyszer patkányokon végzett vizsgálatok során rákkeltő hatást váltott ki, és szerotonin szindrómához vezethet (http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm309993.htm, http://www.sfgate.com/business/article/ Az FDA munkatársai azt mondják, hogy az Arena-diéta-tabletta a rákhoz kapcsolódik-3174771.php).
A szibutramin viszonylag elterjedt a testtömeg szabályozásában. Ez egy központi idegrendszerben aktív szerotonin-norepinefrin újrafelvétel-gátló. Sajnos ez a gyógyszer a beteg hirtelen halálához, szívelégtelenséghez, veseinfarktushoz és gyomor-bélrendszeri rendellenességekhez vezethet, ezért különböző országokban, például az USA-ban, Angliában, az EU-ban, Ausztrália, Kanada és Kolumbia már kivette a piacot (http://en.wikipedia.org/wiki/Anti-obesity_medication).
Az étvágycsökkentő rimonabant, amely a CB1 kannabinoid receptor reverzibilis inhibitora, forgalomba hozatalát is beszüntették, mivel ez a gyógyszer súlyos depressziót és öngyilkosságot okozhat (http://news.bbc.co.Uk/2/hi/ egészség/7687311.stm).
A metformint cukorbetegek súlyának szabályozására is használják. A gyógyszer csökkenti a máj glükóz neoszintézisét (George A. Braty és Frank L. Greenway (1999). "Jelenlegi és lehetséges gyógyszerek az elhízás kezelésére: 19. táblázat: Klinikai vizsgálatok metforminnal elhízott cukorbetegek kezelésére". EndoCrine Reviews 20 (6): 805-87). Ez a gyógyszer súlyos gyomor-bélrendszeri zavarokat okoz, mint a fenformin, és ezzel összefüggő indukált tejsavas acidózishoz és egészségügyi problémákhoz vezethet.
Az exenatid egy makromolekuláris anyag, amelyet a testtömeg szabályozására ajánlanak. Ez egy GLP-1 agonista (glukagon-pepid-1 agonista), amelyet általában a 2-es típusú diabetes mellitus terápiájában adnak be. A gyógyszer hatóanyaga az exendin-4 szintetikus hormon. Ezért csak a gyógyszer parenterális beadása lehetséges. Az amilin hormon és szintetikus analógja, a Pramlintyd, amelyet a diabetes mellitus kezelésére használnak, bizonyos tevékenységeket mutatnak a testtömeg csökkentésével kapcsolatban. Ennek a gyógyszernek azonban parenterális beadása is szükséges (Jones MC (2007). "A cukorbetegség terápiái: pramlintid és exenatid" amerikai családorvos 75 (12): 1831-5).
A testtömeg szabályozására szerotonint felszabadító gyógyszerek csoportjait is alkalmazták. Ide tartoznak a fenfluramin, dexfenfluramin, levofluramin, norfenfluramin, benfluorex stb. Ezek amfetamin-szerű anyagok, pszichológiailag nem irritáló hatásúak. Sajnos az ilyen típusú gyógyszerek, mint például a sibutramin, tartós hatást mutattak a szívre, különösen a szívbillentyűkre, amelyek összefüggésben vannak a szerotonin-2b receptorral való hatásukkal. Ezért továbbra is aktuális probléma egy olyan orálisan beadott testtömeg-szabályozó gyógyszer kifejlesztése, amely hosszú távú alkalmazásra alkalmas, és nem okoz függőséget vagy más súlyos mellékhatást.
Váratlan felfedezést tettünk, amely elérheti a találmány célját, amikor S-fenotropilt tartalmazó gyógyszerkészítményeket alkalmaznak a testtömeg szabályozására. Az R, S-fenotropil (Carphedon) gyógyszer Oroszországban és a FÁK más országaiban ismert. A Racemic R, S-fenotropil egy nootropikum, amely aktivitása tekintetében meghaladja a Piracetam 30-60 értékét (Malykh AG, Sadaie MR (2010), Piracetam és Piracetam-szerű gyógyszerek: az alapkutatástól a központi idegrendszeri betegségek új klinikai alkalmazásáig. Medic 70: 287-312). A Racemic R, S-fenotropil gyógyszerkészítmények olyan gyógyszerekként ajánlottak, amelyek stimulálják az emberek fizikai teljesítőképességét és toleránsak a megfázás hatásaival szemben.
Azt is állítják, hogy racém fenotropil használható elhízott betegek súlygyarapodásának szabályozására. (http://pharmdav.com/index.php?route=product/product&product>
Ezzel váratlanul felfedeztük, hogy bár a fenotropil R és S enantiomerjeinek hasonló hatása van bizonyos fiziológiai folyamatokra, az S-fenotropilnak váratlan és jelentős előnyei vannak az ezzel az anyaggal rendelkező gyógyszerkészítmények testtömeg szájon át történő szabályozásának lehetőségei szempontjából, mivel nem befolyásolja az R, S- és R-fenotropil központi idegrendszeri jellemzőit, amennyiben az S-fenotropilt tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazása az orvostudományban olyan betegségek leküzdésére, amelyek közvetlenül nem befolyásolják a CNS kapcsolódnak.
Ezért váratlanul sikerült bebizonyítanunk, hogy a racém R, S-fenotropillal és R-fenotropillal ellentétben az S-fenotropillal rendelkező gyógyszerkészítmények biztosítják a találmány céljának elérését - egy rendkívül hatékony gyógyszer kifejlesztése a testtömeg csökkentésére jelentős káros hatások nélkül. a központi idegrendszer funkciója, amelynek szintén nem lenne pszichostimuláló hatása a dopping jellemzőire.
A találmány tárgyát a következő példák jellemzik, de nem korlátozzák azokat.
. Mozgásmotor nyílt terepi teszten. A kapcsolatokat az i. o. 5, 10 és 50 mg/kg dózisokat adunk be. Az egerek viselkedését az anyagok beadása után 30, 60, 120, 180 és 240 perccel figyeltük meg. (A) Távfutás (cm/4s) 60 perccel az anyagok injektálása után; (B) Távolságfutás (cm/4s) különböző időpontokban, 50 mg/kg dózis esetén; C) mozgási sebesség (cm/s) 60 perccel az anyagok injektálása után; (D) A mozgás sebessége (cm/s) különböző időpontokban az 50 mg/kg dózis esetén. Az eredményeket átlagként ± SEM * p # p) teszteljük. Valamennyi vizsgált vegyület antidepresszáns hatást mutatott a kontroll állatokhoz képest [F (12,116) = 25,05, p
. Antidepresszáns aktivitás kényszerű úszási teszten. A kapcsolatok i. o. 10, 50 és 100 mg/kg dózisban adtuk 30 perccel a vizsgálat előtt. Az eredmények az átlag ± S értékek. E. M. * p # p). Amint az az 1. ábrán látható, az R-fenotropil injekciója egerekben 1 és 10 mg/kg dózisban 195 és 185% -kal növeli a látencia periódust a kontroll csoporthoz képest (p
. A memória folyamatának értékelése a passzív elkerülés tesztben. A kapcsolatok i. o. 60 perccel a vizsgálat előtt beadva 1 és 10 mg/kg dózisban. Az eredmények az átlag ± S értékek. EM * p # p 4. példa Az R-fenotropil izomerejét és koordinációját gátló hatás a henger-, húzóerő- és torziós rúd tesztekben, az R-fenotropil ED50 értéke 258 ± 25, 250 ± 40, illetve 320 ± 60 mg/kg (1. táblázat).
A racém és az S-fenotropil 500 mg/kg dózisig nem volt hatással az izomerőre és a koordinációra. 500 mg/kg dózisban egyik vegyület sem befolyásolta a végbél hőmérsékletét (1. táblázat). 1. táblázat Az anyagok hatása az izomtónusra, a koordinációra és a testhőmérsékletre.
A kapcsolatokat az i. o. 50, 100, 250 és 500 mg/kg dózisokat adunk be. Az anyagok hatását a különböző vizsgálatokban a vegyületek beadása után 30, 60, 120 és 180 perccel értékeltük. Az ED50 értéket probit analízissel végeztük.
. A patkányok testtömegének növekedése Az eredményeket átlagértékként adjuk meg S. E. M. * p # p
. A patkány testtömegének növekedése (AUC egységek) a kísérlet 12. hetében. Az eredmények az átlag ± S értékek. E. M. * p # p
. A patkány zsírtartalmának növekedése a kísérlet 12. hetében. Az eredményeket átlag ± S. E. M. * p # p eredménytáblázatként mutatjuk be
Ezért az in vivo kísérletek meggyőzően bizonyítják, hogy az S-fenotropil szabadalmazható gyógyszerkészítmény lehetővé teszi a találmány céljának elérését, és hogy a genetikailag hajlamos állatok testtömegének növekedése jelentősen csökken.
Időközben az orális adagolásra szánt S-fenotropil gyógyszerkészítmények, bevontak vagy bevonatok nélkül, kapszulák, tabletták, granulátumok, bevont tabletták vagy oldatok, szirupok és más orálisan beadott gyógyszerformák formájában használhatók. A gyógyszerkészítmények előállításának hagyományos módszerei alkalmazhatók. Előnyben részesítik azokat a készítményeket, amelyek lehetővé teszik az orálisan beadott dózisformák, valamint szirupok és oldatok előállítását, amelyek S-fenotropilt és segédanyagait tartalmazzák.
Például a találmányt bemutató lehetséges gyógyszerkészítmények egyike a következő. S-fenotropil tabletták gyártása.
A kapszulák gyártásához szükséges készítmény tartalmának bemutatása a következő:
Ha az S-fenotropilt vagy gyógyászatilag elfogadható sóját orálisan adják be injekcióként vagy cseppként, szirupként vagy italként, akkor a fenotropil gyógyszerkészítmény összesen 0,01-20 tömeg% mennyiségben és gyógyászatilag elfogadható hígítószer, például desztillált víz., izotóniás, glükóz- vagy pufferoldat.
Ha a hatóanyagot tabletták, kapszulák, bevont tabletták, granulátumok, por vagy kapszulák formájában adják be, akkor ezeknek S-fenotropilnak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának kell lennie, egy tabletta, kapszula 0,01–0,1 g összmennyiségére alapozva., Bevont tabletták és kapszulák, vagy por vagy granulátum dózisában tartalmazzák.