Hepatitis C - diagnózis és terápia - frissítés • háziorvos online
A krónikus hepatitis C fertőzés súlyos májkárosodáshoz vagy a májon kívüli betegségekhez vezethet, és ezáltal jelentős terhet jelent az egészségpolitikának: A májcirrózis átlagosan az esetek 20% -ában alakul ki 20-30 éven belül; a májsejtes karcinóma kockázata májcirrhosisban szenvedő betegeknél 1-5% évente (1). A krónikus hepatitis C terápia az elmúlt években jelentős előrelépést tett. A jelenleg rendelkezésre álló terápiás lehetőségekkel nagyon magas gyógyulási arány érhető el, ugyanakkor csökken a terápia időtartama és javul a tolerálhatóság. Mivel a krónikus hepatitis C gyakran hosszú évekig tart, konkrét tünetek nélkül, a betegséget sok érintettnél nem diagnosztizálják vagy diagnosztizálják későn, ezért gyakran nem kezelik időben. Ennek a képzési modulnak az a célja, hogy a háziorvos számára naprakész áttekintést adjon a legfontosabb diagnosztikai eljárásokról és a hepatitis C fertőzés jelenlegi kezelési lehetőségeiről.
A hepatitis C epidemiológiája és átvitele
Becslések szerint világszerte 170 millió ember krónikusan fertőzött a hepatitis C vírussal (HCV) [2]. Évente több mint 350 000 ember hal meg a betegség következtében [3]. Németországban az általános populációban a HCV előfordulása 0,3% körüli [4], bár a be nem jelentett esetek száma jóval magasabb. 2013-ban a Robert Koch Intézet (RKI) összesen 5 156 újonnan diagnosztizált hepatitis C esetet kapott. Ez megfelel 100 000 lakosra jutó 6,3 első diagnózis országos előfordulásának. A férfiakat sokkal gyakrabban érintették, mint a nőket. Az életkor csúcsa fiatal és középkorú volt. Az ismert fertőzésben szenvedő betegeket nem vették fel az elemzésbe. Az akut és a krónikus hepatitis C közötti különbségtétel laboratóriumi vizsgálatok alapján általában nem lehetséges, de feltételezhető, hogy a diagnosztizált betegek többsége már krónikusan fertőzött volt [5].
Jelenleg hét különböző HCV genotípus és a hepatitis C vírus legalább 67 altípusa ismert [6]. A genotípusok eltérő földrajzi eloszlást mutatnak. Németországban az 1. genotípus a legelterjedtebb, körülbelül 62% -kal, ezt követi a 2. és a 3. genotípus, összesen mintegy 35% -kal [7]. A genotípusok azért fontosak, mert más terápiás megközelítést igényelnek, és a betegek a genotípustól függően másképp reagálnak a terápiára [8].
A HCV főként közvetlenül vagy közvetetten vérrel kerül kapcsolatba. Az átviteli út azonban a betegek jelentős részében nem egyértelmű. Ezért más átviteli útvonalak, pl. B. kórházi, lehetséges. Összességében az RKI-nek 2013-ban bejelentett kezdeti HCV diagnózisok csupán 26% -a szolgáltatott megbízható információt az átviteli útvonalról. Ezen esetek 87% -ában az intravénás drogfogyasztást említették a legvalószínűbb terjedési útnak. A második helyen, 7,5% -on a férfiakkal szexuális életben szenvedő férfiak (MSM) káros szexuális gyakorlatokon keresztül terjedtek. Az esetek 3,8% -ában a HCV-ellenanyag-szűrés 1991-es bevezetését megelőzően vértermékek befogadását jelölték meg a legvalószínűbb átviteli útnak. Dialízissel (2,6%) vagy perinatálisan (0,5%) történő átvitel viszonylag ritka. A jelentett esetek 74% -ában nem ismert az átviteli útvonal [5].
A hepatitis C egyáltalán nem redukálódik marginalizált csoportokra, bárkit érinthet. Fontos kockázati csoport azok az emberek, akik magas HCV prevalenciával rendelkező országokban születtek. A migrációs hátterű emberek körében a HCV előfordulása az általános orvosi gyakorlatban és a belső ambulanciákon Németországban körülbelül 6% [9].
A HCV-fertőzés lefolyása és tünetei
Az akut HCV-fertőzés a legtöbb esetben tünetmentes, vagy csak nem specifikus tünetekkel, például influenzaszerű tünetekkel társul, ezért gyakran nem ismerik fel. Az esetek kb. 50-85% -ában a fertőzés utáni első hat hónapban nem szűnik meg a vírus, ezáltal krónikus HCV-fertőzés [10].
A krónikus HCV-fertőzés szintén gyakran klinikailag nem jellemző; esetenként olyan nem specifikus tünetek, mint pl B. fáradtság, felső hasi kényelmetlenség, ízületi fájdalom, fogyás vagy koncentrációs nehézség. A májcirrózis a krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek 20-30% -ában alakul ki 20-30 éven belül [1]. A kezdeti szakaszban a májfunkció továbbra is elegendő (kompenzált májcirrózis), így nincsenek specifikus tünetek. A betegség későbbi lefolyásában a májfunkció egyre jobban romlik (dekompenzált májcirrhosis). A májzsugorodás jellemző fizikális vizsgálati eredményei többek között. Pók naevi, caput medusae, lakk ajkak vagy lakk nyelv és ascites és/vagy perifériás ödéma kialakulása.
Meglévő cirrhosis esetén a hepatocelluláris carcinoma (HCC) kialakulásának kockázata évente 1–5% [1]. Mivel a fertőzés időtartama mellett számos más tényező is befolyásolhatja a májbetegség progresszióját (1. táblázat), a krónikus hepatitis C fertőzés lefolyására adott adatok csak referenciaértékek.
Gyakran az extrahepatikus megnyilvánulások is előfordulnak a betegség során, mint pl B. krioglobulinémia (gyakran vasculitis és/vagy glomerulonephritis esetén), porphyria cutanea tarda vagy lichen planus. A proliferatív betegségek, különösen a nem Hodgkin-limfómák, sokkal gyakoribbak a krónikus hepatitis C-ben is. Ezek a megnyilvánulások lehetnek a hepatitis C első jelei, és sürgősen diagnosztikai munkát kell eredményezniük.
A HCV fertőzés diagnosztizálása
A hepatitis C általános diagnózisa magában foglalja a kórtörténetet, a fizikális vizsgálatot, a hasi ultrahangot, a szerológiai és szükség esetén a molekuláris genetikai laboratóriumi munkát, a vérképelemzést és a különféle májközpontú laboratóriumi vizsgálatokat (2. áttekintés).
Az ALT (GPT) és az AST (GOT) transzaminázok különös jelentőséggel bírnak az alapvető klinikai-kémiai vizsgálatokban. Míg az AST növekedését a (kardio) izmok is okozhatják, az ALT növekedése nagymértékben specifikus a májszövet károsodására. A transzamináz értékek azonban erősen ingadozhatnak a hepatitis C során [10] (1. ábra). A betegek akár 40% -ában sem nő a transzaminázok mennyisége [11]. Ezért még akkor sem zárható ki a HCV-fertőzés, ha a transzaminázok a normális tartományba esnek. A transzaminázok meghatározása ezért a specifitás hiánya miatt nem alkalmas HCV-szűrésre.
Ezért ha HCV-fertőzés gyanúja merül fel (hepatitis vagy nem egyértelmű eredetű krónikus májbetegség klinikai tünetei, tisztázatlan transzaminázszint-emelkedés), vagy ha kockázati csoportba tartozik (3. táblázat), speciális HCV-diagnózist kell végrehajtani. A HCV-szűrés ajánlott mindazok számára, akik kifejezetten megfelelő vizsgálatot szeretnének.
Ha gyanús kórtörténet vagy hepatitis vagy krónikus májbetegség klinikai tünetei vannak, először a HCV fehérjék elleni antitesteket kell kimutatni egy enzim immunoassay (EIA) (anti-HCV) alkalmazásával [14]. Ha anti-HCV antitestek detektálhatók, a HCV-RNS PCR-tesztjét rendkívül érzékeny vizsgálattal kell feltüntetni [14]. Ha akut HCV-fertőzés gyanúja merül fel, vagy immunhiányos betegeknél HCV-RNS-tesztet kell mindig elvégezni a HCV-antitest-vizsgálattal egyidejűleg [14], mivel ezekben az esetekben anti-HCV-antitestek (még mindig ) hiányozhat (diagnosztikai algoritmus lásd a 2. ábrát). Minden szükséges laboratóriumi vizsgálat (alap- és speciális diagnosztika) a hepatitis C-ben vagy feltételezett hepatitis C-ben szenvedő betegek számára kizárt a költségvetésből (32006. számú kivétel).
Az akut vagy krónikus HCV-fertőzést pozitív HCV-RNS-PCR-rel bizonyítják, vagyis a vírusos RNS közvetlen kimutatásával a szérumban. Ha a HCV antitest teszt pozitív és a HCV RNS negatív, ez azt jelzi, hogy a fertőzés meggyógyult. Ha az anti-HCV immunvizsgálat negatív és a HCV-RNS pozitív, ez egy korai akut HCV fertőzést jelez, vagy ritka esetben, ha ezek az antitestek nem képződhetnek, pl. B. immunhiányos betegeknél. Ha mindkét teszt negatív, a HCV-fertőzés olyan jó, mint lehetetlen (3. ábra). Mivel a HCV-vizsgálatok nagy érzékenységük miatt hamis pozitív eredményeket is adhatnak, kétség esetén mindig tanácsos ellenőrizni az eredményeket. Megerősített HCV diagnózis esetén kapcsolatba kell lépni egy szakorvossal, és a beteg további gondozását a háziorvos és a szakorvos együttműködésével kell elvégezni.
A vírusellenes HCV-kezelés megkezdése előtt igazolni kell a HCV-fertőzés és a májbetegség közötti okozati összefüggést [14]. Ebből a célból tisztázni kell a krónikus hepatitis vagy egyéb társbetegségek egyéb okait (4. táblázat) [14].
A krónikus hepatitis C terápiája
A hepatitis B-vel ellentétben a hepatitis C terápiával kezelhető. Ennek oka a vírusok eltérő életciklusa: A hepatitis B vírus genetikai információinak másolatát, a ccc-DNS-t minden fertőzött sejt magjában tárolja. A hepatitis C vírus genetikai anyaga, az RNS, kizárólag citoplazmatikusan replikálódik, és nincs tárolva a sejtmagban, így lehetővé válik a vírus végleges eltávolítása a sejtből (4. ábra) [8].
A HCV-terápia célja tehát a hepatitis C vírus felszámolása és az ezzel járó progresszió gátlása, amely a májcirrhosis és szövődményeinek, ideértve a hepatocelluláris carcinoma és a halál megelőzéséhez vezet [14]. További cél az életminőség javítása és a fertőzőképesség kiküszöbölése [11]. A HCV-terápia végpontja egy tartós virológiai válasz (SVR), amelyet a HCV RNS 12 (SVR12) vagy a kezelés vége utáni 24 hét (SVR24) kimutathatóságának hiányaként határoznak meg egy nagyon érzékeny vizsgálattal [14]. Az SVR-t általában a hepatitis C gyógymódjának tekintik [8].
A krónikus hepatitis C alapvetően az antivirális terápia javallata [17]. A differenciális terápiás szempontoknak figyelembe kell venniük a májbetegség stádiumát, a HCV geno-/altípusát és az előző terápiát [17]. Ezenkívül az alternatív terápiákról és azok lehetséges mellékhatásairól vagy a siker esélyeiről szóló tájékoztatás után figyelembe kell venni a beteg kívánságait [17].
A belgyógyászat egyik területe sem tapasztalt dinamikusabb fejlődést az elmúlt években, mint a krónikus hepatitis C terápiája. Különféle direkt vírusellenes anyagokat (DAA) fejlesztettek ki és hagytak jóvá, amelyek kifejezetten a HCV életciklusának különböző pontjain lépnek fel. A támadási pontok közé tartozik az NS3/4A proteáz, amely hasítja a vírus prekurzor fehérjét, az NS5B polimeráz, amely felelős a vírusgenom replikálásáért, és az NS5A fehérje, amely elengedhetetlen a HCV replikációjához, pontos részletei A funkciót azonban még nem tisztázták (5. ábra) [8].
Két első generációs NS3/4A proteázgátló jóváhagyását az 1. genotípusú HCV fertőzésekre 2011-ben mérföldkőnek tekintették a HCV-terápia fejlesztésében. Az új, hatékonyabb terápiás lehetőségek fényében az első generációs proteázgátlókkal, a pegilezett alfa-interferonnal (Peg-IFN) és a ribavirinnel végzett háromszoros terápia a nemzeti és nemzetközi irányelvekben már nem ajánlott standard terápiaként [14, 17]. A ma elérhető DAA-k az NS3/4A proteáz-inhibitorokat (-previr), az NS5B-polimeráz-inhibitorokat (-buvir) és az NS5A-inhibitorokat (-asvir) tartalmazzák (5. ábra). Valamennyi anyag nagyon magas SVR-arányt tudott elérni a jelzett/specifikus genotípusaihoz Peg-IFN-nel és ribavirinnel kombinálva, vagy jóváhagyott kombinációikkal ± ribavirinnel kombinálva. Ezenkívül a legtöbb esetben a korábbinál lényegesen rövidebb kezelési idő lehetséges (12–24 hét). A tolerancia szintén lényegesen jobb a régi terápiás lehetőségekhez képest, különösen az interferonmentes terápiás kezeléseknél (kombinált terápia több DAA-val). A további rendkívül hatékony anyagok jóváhagyása 2014 végén/2015 elején várható.
A terápia sikere nagyban függ a terápia betartásától. A terápia csak akkor működik, ha elvégzik - és a lehető legteljesebben! A be nem tartás esetén a rezisztencia kialakulásának kockázata különösen magas, még a modern DAA-k esetében is.
Összefoglalás, és következtetés
A hepatitis C-t gyakran tünetmentes lefolyása vagy nem specifikus tünetei miatt gyakran nem későn diagnosztizálják vagy diagnosztizálják. Az intravénás kábítószer-fogyasztás napjainkban a leggyakoribb átvitel útja, de a diagnosztizált betegek messze legnagyobb csoportját az ismeretlen terjedési út képezi. Ez egyértelművé teszi, hogy a hepatitis C nemcsak a marginalizált csoportok betegsége, hanem mindenkit érinthet. Ha nem kezelik, a krónikus hepatitis C cirrhosishoz és hepatocelluláris carcinomához, valamint számos extrahepatikus megnyilvánuláshoz vezethet. A krónikus HCV-fertőzés ezért általában jelzi az antivirális terápiát. 2014 óta Németországban nagyon hatékony és jól tolerálható DAA-k állnak rendelkezésre, amelyekkel nagyon magas gyógyulási arány érhető el Peg-IFN és ribavirin kombinációjában, vagy DAA kombinációban ± ribavirin.
Jelenleg drámai javulásnak lehetünk tanúi az antivirális terápiában. Míg a Peg-IFN és a ribavirin alkalmazásával az 1-es genotípus SVR-aránya 50% körüli volt, manapság a különböző DAA-k kombinációjával 90% -nál magasabb SVR-arány lehetséges. Ahhoz azonban, hogy elérjük a krónikus hepatitis C felszámolásának fő célját egy olyan országban, mint Németország, egy teljesen más csavarkészletet kell elfordítani: Mindaddig, amíg Németországban csak a fertőzöttek körülbelül 20% -át diagnosztizálják, és a kezelési arány nem nő jelentősen, csaknem 100% -os terápiás sikeresség mellett sem lehet felszámolni, mivel a 6. ábra lenyűgözően dokumentálja.