Hodgkin-limfóma
Aktuális diagnosztika és terápia
Stefanie Kreissl, Köln *
Ma a Hodgkin-limfóma az egyik olyan daganatos betegség, amelynek a gyógyulásra a legnagyobb esélye van a hemato-onkológia területén. A stádiumtól függetlenül az ötéves teljes túlélés a jelenlegi standard terápiák mellett meghaladja a 90% -ot. A kezdeti diagnózis kezdetén jelentkező medián életkor 30 év, főleg fiatal felnőtteket érint. A Hodgkin-limfóma terápiája szakaszfüggő, és általában kombinált kemoterápiából és sugárterápiából áll. A hosszú távú cél ma az elsődleges terápia optimalizálása a terápiával összefüggő akut és hosszú távú mellékhatások csökkentése szempontjából, folyamatosan jó terápiás sikerrel.
Drogterápia 2019; 37: 11-7.
Definíció és epidemiológia
A Hodgkin-limfóma (HL) a nyirokrendszer rosszindulatú betegsége. Alacsony rosszindulatú Hodgkin-Reed-Sternberg sejtek jellemzik, amelyeket számos reaktív sejt vesz körül. Éves 2-3/100 000 előfordulási gyakorisággal a HL a ritka hematológiai betegségek egyike. Leginkább a serdülők és a fiatal felnőttek érintettek, akiknek a kezdeti diagnózisakor a medián életkora körülbelül 30 év volt.
Klinikailag a HL az esetek körülbelül 70% -ában fájdalommentes, részben hullámzó nyirokcsomó-duzzanattal jár. Ezek általában durvaak és gumiszerűek. Leggyakrabban a nyaki nyirokcsomók érintettek, ritkábban hónalj vagy lágyék. Bármely megmagyarázhatatlan, 1,5 cm-nél nagyobb nyirokcsomó-duzzanatot, amely több mint négy hétig fennáll, vagy egyértelműen előrehalad a méretében, ezért biopsziával és szövettani vizsgálattal kell tisztázni. A betegek kb. 40% -ánál 38 foknál magasabb láz, éjszakai izzadás (éjszakai ruházat cseréje szükséges) és/vagy fogyás (a testtömeg 10% -ának csökkenése hat hónapon belül) - úgynevezett B tünetek - vagy viszketés jelentkeznek kísérő tünetekként. Az irodalomban leírt alkoholfájdalom jellemző a Hodgkin-limfómára, de csak az érintettek körülbelül 5% -ában jelentkezik.
Diagnózis
A HL diagnózisát kórszövettanilag egy megnagyobbodott nyirokcsomó vagy szükség esetén egy másik, elsősorban érintett szerv biopsziájával állapítják meg. A jellegzetes Hodgkin-Reed-Sternberg sejtek kis aránya miatt mindig egy teljes nyirokcsomó eltávolítására kell törekedni. A finom tűszívás (citológia) önmagában általában nem elegendő a végleges diagnózis felállításához. Mindig ki kell kérni egy olyan patológus értékelését, aki sajátos tapasztalattal rendelkezik a limfóma diagnózis területén (referencia patológus).
A HL szövettani osztályozása a WHO osztályozásán alapul, és megkülönbözteti a ritka noduláris limfocita-domináns HL-t (NLPHL) és a klasszikus HL-t (cHL), amely négy további szövettani altípusra oszlik (1. táblázat).
fülre. 1. A WHO szövettani besorolása a Hodgkin-limfómákról [Swerdlow SH et al. (szerkesztők). A WHO daganatok osztályozása. Felülvizsgált 4. kiadás, 2. kötet]
Nodularis limfocita-domináns Hodgkin lymphoma
A cHL szövettani alosztályozása eddig semmilyen terápiás következménnyel nem járt. Az egyetlen kivétel az NLPHL az IA stádiumban, kockázati tényezők nélkül, amely nagyon kedvező lefolyású, és csak sugárterápiával kezelik.
Stádium
Mivel a HL terápia szakaszfüggő, gyors és precíz szakaszra van szükség. A rendezés egyrészt az Ann Arbor osztályozáson alapszik (2. fül), valamint a klinikai prognosztikai tényezők szerint (1. ábra). A betegeket a limfóma terjedése és a klinikai kockázati tényezők alapján kockázati csoportokba osztják, és ezt most minden nemzetközi vizsgálati csoport elvégzi. A német Hodgkin Tanulmányi Csoport (DHSG) felosztása itt található Ábra 1 összegezve.
fülre. 2. Ann Arbor osztályozás
Fertőzés nyirokcsomó régióban VAGY egyetlen lokalizált fertőzés a nyirokrendszeren kívül (I/E)
Két vagy több nyirokcsomó régió bevonása a rekeszizom ugyanazon oldalán VAGY lokalizált érintettség a nyirokrendszeren kívül és a nyirokcsomó régiók a diafragma ugyanazon oldalán
Két vagy több nyirokcsomó-régió vagy a nyirokrendszeren kívüli szervek bevonása a rekeszizom mindkét oldalán
Egy vagy több extralymphatikus * szerv lokalizálatlan, diffúz vagy disszeminált érintettsége a nyirokszövet bevonásával/anélkül
Nincsenek B tünetek
B tünetek vannak
* A nyirokszövet a következőket tartalmazza: nyirokcsomók, lép, csecsemőmirigy, Waldeyer torokgyűrűje, függeléke
Ábra. 1. A német Hodgkin Study Group (DHSG) kockázati osztályozása a klinikai kockázati tényezők és az Ann Arbor stádium szerint. ESR: ülepedési sebesség; LK: nyirokcsomók
A választott képalkotás ma pozitronemissziós tomográfia kontrasztanyag-komputertomográfiával (PET/CT). A PET/CT előnyei önmagában a CT-vel szemben magukban foglalják az extranodális fertőzések elhatárolását (limfómafertőzés a nyirokrendszeren kívül, pl. Tüdő vagy máj) és a csontvelőfertőzések detektálását [7, 11]. Jelenleg a PET/CT még nem része a törvényi egészségbiztosítás által nyújtott szolgáltatások katalógusának az első diagnosztizálásakor, és ezért nem garantált, hogy a költségeket egyedi esetekben fedezik. Alternatív megoldásként a nyak, a mellkas és a has kontrasztos CT-jét kell elvégezni.
Első vonalbeli terápia
A Hodgkin-limfóma terápiája szakaszfüggő, és általában kemoterápia és sugárzás kombinációjából áll. A stádiumtól függetlenül az 5 éves teljes túlélés a jelenlegi szokásos terápiákkal (2. ábra) körülbelül 95% -nál [3, 5, 25] .
Ábra. 2. A stádiumhoz igazított terápia algoritmusa 18 és 60 év közötti betegek kezdeti diagnózisához (a tanulmányokon kívül) [www.onkopedia.com]
ABVD: doxorubicin, bleomicin, vinblasztin, dakarbazin; BEACOPPeskalátok: Bleomycin, Etoposide, Doxorubicin, Cyclophosphamide, Vincristine, Procarbazine, Prednisone; ESR: ülepedési sebesség; Gy: Szürke; IF: érintett mező; LK: nyirokcsomók; PET: pozitron emissziós tomográfia
Korai szakasz
A korai szakaszban a szokásos terápia két kemoterápiás ciklus kombinációja, amelyet sugárterápia követ, az érintett hely sugárzási terével és 20 Gy dózissal. Hatékonysága és a mellékhatások viszonylag alacsony aránya miatt az ABVD (Adriamycin = doxorubicin, bleomicin, vinblasztin, dakarbazin) a korai stádiumban lévő betegek számára a leggyakrabban alkalmazott rendszer. A DHSG HD10 és HD13 vizsgálatok magas primer tumorkontrollt mutattak, alacsony terápiás asszociált toxicitással ezen terápiás megközelítés szempontjából [3, 13]. Az egyes anyagok kihagyása az ABVD-rendszerből a még jobb tolerálhatóság érdekében nagyobb megismétlődéshez vezetett a HD13 vizsgálatban, ezért nem ajánlott [3].
A besugárzás fontosságáról még mindig tárgyalnak. Két prospektív tanulmány eddig közzétett adatai azt mutatták, hogy a konszolidációs sugárzás hiánya a megismétlődések megnövekedett arányával jár [1, 20]. Sem az Európai Rákkutatási és Rákkezelési Szervezet (EORTC) H10-es vizsgálata, sem az angol RAPID-tanulmány nem mutathatta ki az alacsonyabbrendűségi szintet egyedül a kemoterápia esetében. A HD10 vizsgálatot az EORTC leállította a megnövekedett relapszus aránya miatt. A RAPID-tanulmány szerzői azonban arra a következtetésre jutottak, hogy PET-negatív betegeknél egyedül kemoterápia lehetséges.
A kérdés végleges megválaszolásához meg kell várni a DHSG HD16 vizsgálat eredményeit, amely a kemoterápiára jó reakcióval (két ciklus után PET-negatív) reagáló betegeknél teszteli a sugárterápia lemondását. A HD16 vizsgálat felvétele befejeződött, és a végső értékelés hamarosan várható. Addig a kombinált kemoterápia és a sugárterápia a korai szakaszban a terápia szokásos maradhat és kell, hogy maradjon.
Közbenső szakaszok
A HD14 vizsgálat óta két BEACOPPescalated-ciklus plusz két ABVD-ciklus ("2 + 2"), amelyet helyi sugárzás követ (új DHSG-szabvány a 60 éves betegek számára) és/vagy a releváns társbetegségben szenvedő betegek kapják meg az ABVD négy ciklusát (3. és 4. ciklus nélkül). Bleomicin).
A DHSG HD17 tanulmánya jelenleg azt vizsgálja, hogy a kemoterápiára jó reakcióval rendelkező betegek képesek-e a sugárzás megszilárdítása nélkül. A vizsgálat végső értékelése még várat magára.
Haladó szakaszok
A DHSG HD15 vizsgálata hat BEACOPPescalated és ≥ 2,5 cm-es PET-pozitív limfóma-maradék besugárzási ciklust határozott meg új standardként [12]. Ezzel a standarddal az általános túlélés 95% volt öt év után, amit világszerte egyetlen más tanulmány sem írhatott le. Ezenkívül a PET-vizsgálat negatív prediktív értéke 94,6% volt, és megerősítette e módszer biztonságosságát a kemoterápia befejezése után PET-negatív tumormaradványokkal rendelkező betegek terápiás rétegződésében. Mivel a terápiás eredményeket aligha lehet tovább optimalizálni a daganatkontroll szempontjából, a jelenlegi vizsgálatok középpontjában a toxicitás csökkentése áll, mivel a BEACOPPescalated kiváló hatékonysága összefüggésben áll az akut és hosszú távú mellékhatások releváns magas arányával, amelyek évekig gyakran befolyásolják a betegek egészségét és életminőségét. a terápia befejezése után [4, 10, 17]. A DHSG célja tehát a különböző kockázati profilú betegek azonosítása az előrehaladott stádiumok viszonylag heterogén csoportjában, és a terápia intenzitásának az egyéni kockázati profilhoz való igazítása. A fő kihívás az, hogy elkerüljük a terápiát.
A PET-hez igazított terápiás stratégia összefüggésében a DHSG ezért a HD18 vizsgálatban azt kérdezte, hogy azoknál a betegeknél, akiknek a BEACOPPescalatio két ciklus után történt, negatív PET (PET-2 negatív) és így optimális terápiás válasz volt-e a kemoterápia csak négy ciklusra csökkenthető. A végső értékelés azt mutatta, hogy a BEACOP Escalated négy ciklusa nem volt alacsonyabb a PFS szempontjából: A súlyos hematológiai toxicitások aránya a kísérleti csoportban 90% -kal volt alacsonyabb a standard csoportban (95%), és a súlyos fertőzések aránya is jelentősen csökkent (15% 8/6-os BEACOP-fokozódással szemben, szemben 8% -kal négyszeres BEACOP-fokozattal). Akut súlyos szervi toxicitást a standard karban a betegek 18% -ánál, a kísérleti csoportnál pedig 8% -nál figyeltek meg. A BEACOPPescalated négy ciklus alatti jobb terápiás toleranciája öt év után jelentős előnyhöz vezetett az általános túlélésben 97,7% -kal, összehasonlítva a standard karral 95,4% -kal [5].
Ezen eredmények alapján a DHSG a BEACOPPescalated négy ciklusát határozta meg a PET-2 negatív betegek új terápiás standardjaként. A PET-pozitív betegeket továbbra is összesen hat BEACOPPescalated ciklussal kell kezelni.
Idősebb, 60 évesnél idősebb betegek általában nem kaphatnak BEACOPPescalated kezelést, hanem hat ABVD-ciklussal kell kezelni őket (3–6. Ciklus bleomicin nélkül). Ha a kemoterápia befejezése után több mint 1,5 cm-es maradványok vannak, akkor 30 Gy-vel helyi besugárzást hajtanak végre.
Az ABVD hat-nyolc ciklusa még mindig számos országban nemzetközi kemoterápiás szabványnak számít. A terápiával összefüggő akut mellékhatások, különösen a hematológiai toxicitások, és így a nemkívánatos kezelési késések és dóziscsökkenések aránya alacsonyabb az ABVD alatt, mint a BEACOPP fokozódása alatt. A jobb tolerálhatóság és az egyszerűbb megvalósíthatóság ellentétben áll a lényegesen magasabb ismétlődési rátával [14, 15, 24]. Eddig egyetlen tanulmányban sem hasonlították össze közvetlenül az ABVD-t a jelenlegi standarddal - a BEACOPPescalated hat ciklusa. Ugyanakkor egy több mint 10 000 beteget tartalmazó hálózati elemzés és több mint 47 000 betegév követése 10% -os 5 éves túlélési különbséget mutatott hat BEACOP Escalates ciklusban, összehasonlítva az ABVD hat-nyolc ciklusával (Ábra. 3) [14]. A jó orvosi ellátással rendelkező országokban a BEACOP-Escalated tehát jelentős túlélési előnyt kínál, amely minden közvetett és közvetlen összehasonlításban, és végül ebben a metaanalízisben is bebizonyosodott. Ezért az ABVD-vel történő elsődleges kezelés biztosan nem ajánlható standardként a 60 évesnél fiatalabb, fiatalabb betegek számára német ajkú országokban.
3. ábra. Rekonstruált teljes túlélés 5 év után: az ABVD és a BEACOP fokozódott [23] ABVD: doxorubicin, bleomycin, vinblastin, dacarbazin; BEACOP: Peskalátok: Bleomycin, Etoposide, Doxorubicin, Cyclophosphamide, Vincristine, Procarbazine, Prednisone
Sémák brentuximab-vedotinnal: kevesebb mellékhatás
A terápiával összefüggő toxicitások csökkentésének másik stratégiája az új célzott anyagok, például a brentuximab-vedotin (Adcetris ®) bevezetése a hagyományos BEACOPP-keretrendszerben. A brentuximab-vedotin antitest-gyógyszer konjugátum nagyon erős szintetikus citosztatikus anyagot szállít a tumor-specifikus CD30 antigénhez kötődve, Monometil-auristatin E (MMAE) a rosszindulatú sejtbe. A vinca alkaloidok csoportjából származó citosztatikus szer a sejtciklus leállításához vezet a mitotikus orsó készülék megszakításával, majd az összes CD30-expresszáló sejt apoptózisával. Ennek az új cselekvési elvnek az előnye a szelektivitásában rejlik, amely magas hatékonyságot ígér alacsony mellékhatások mellett [19, 26]. Az egyedülálló hatásmechanizmus, valamint a hatás és a mellékhatás klinikailag meggyőző aránya miatt a Brentuximab Vedotin-t most már az első vonalbeli terápiában és kemoterápiával kombinálva is tesztelik.
A „célzott terápia” megközelítést a DHSG „Targeted BEACOPP” tanulmányában vizsgálták. Ez a randomizált, II. Fázisú vizsgálat két különbözőképpen módosított brentuximab-vedotint tartalmazó BEACOPP-variánst (BrECADD: brentuximab-vedotin, etopozid, ciklofoszfamid, doxorubicin, dacarbazin, dexametazon; BrECAPP, brentuximab-vedotin, predotin, prodoxon, etopozid) tesztelt. Hatékonyság és tolerancia. A cél a terápiával összefüggő mellékhatások csökkentése volt, a klasszikus BEACOPPescalated protokoll magas hatékonyságának fenntartása mellett. A tanulmány legutóbbi végső értékelése azt mutatta, hogy a válaszarányok nagyjából megegyeztek a hagyományos BEACOP eszkalációja után megfigyelt arányokkal. Különösen a BrEACDD-séma a betegek mindössze 4% -ában mutatott kedvező toxicitási profilt súlyos szervi toxicitással, ezért hasonlítják össze a folyamatban lévő randomizált HD21 vizsgálatban alkalmazott szokásos terápiával [9].
Terápia visszaesésben
Alapvetően megkülönböztetik a korai (az első vonalbeli terápia befejezését követő 12 hónapon belül) és a késői (több mint 12 hónappal az első vonalbeli terápia befejezése után) relapszusokat. A korai kiújulások prognózisa általában rosszabb.