KIF-6 gén polimorfizmus (sztatin kezelés) - Synevo
Általános információ
Az iszkémiás szívkoszorúér-betegség és annak szövődményei az egyik legfontosabb egészségügyi probléma. Az elmúlt két évtizedben számos tanulmány megkísérelte összefüggést megállapítani a DNS-szekvenciák bizonyos variációi (genetikai polimorfizmusok) és a szívkoszorúér-betegség kockázata között. Ezek a variációk magukban foglalják a kinezin családtag fehérjét kódoló gén ("kinesin család tagja 6", KIF-6) egyedi nukleotid polimorfizmusát, ami a triptofán argininnel való helyettesítését eredményezi az aminosav szekvencia (Trp719Arg) 719. pozíciójában.
A 6p21.2 kromoszómán található KIF6 gén egy kinesint kódol, amely a motoros fehérjék családjának tagja, amely részt vesz a sejtes "rakomány" (organelle), organellák, fehérjekomplexek, mRNS transzportjában - a mikrotubulusok mentén. A kinezinek konzervált motoros doménből állnak, a transzportban szerepet játszanak, ATP-függőek és nem konzervált doménekből állnak, amelyek kötődnek a "rakományhoz", és "tekercsbe tekercselt" szerkezettel rendelkeznek, amely megkönnyíti a fehérje interakcióit (lásd az ábrát). A jelenlegi adatok szerint a KIF6 gén nem érrendszeri szinten expresszálódik, hanem alacsony szinten a kötőszövetben, vastagbélben, szemben, garatban, agyban, bőrben, herében, szervekben és szövetekben, amelyek nem vesznek részt az érelmeszesedésben. A Trp719Arg polimorfizmus a 719-es kodon első nukleotidjánál helyezkedik el, és az aminosavak nem konzervatív cseréje határozza meg, amely egy nempoláros maradékot lúgos helyettesít, ami befolyásolja a "teher" kötési helyét. Ismert, hogy sok kinin vesz részt a krónikus állapotok, például a 2-es típusú cukorbetegség és az Alzheimer-kór patogenezisében.
A KIF6 fehérje szerkezete (Adaptálva Asbury et al. Science 302: 2130, 2003)
A KIF6 gén ezen változata jelen van
A kaukázusi lakosság 60% -a; 7 prospektív vizsgálat (3 kohortos vizsgálat és 4 randomizált, kettős-vak vizsgálat kétféle sztatinral), amelyek több mint 50 000 embert vettek fel, szoros összefüggést mutattak ki a Trp719Arg KIF-6 genetikai variáns és az 55% -os növekedés között. a szívkoszorúér-betegség kockázata, más kardiovaszkuláris kockázati tényezőktől függetlenül; másrészt kimutatták, hogy az intenzív sztatin-terápia jelentősen csökkentette a koszorúér-események számát ennek a változatnak a hordozóiban, de nem a nem hordozókban 1; .
Példa egy ilyen vizsgálatra a WHS (Women Health Study), amelyben 25 283 ≥45 éves kaukázusi nő vett részt, kezdetben egészséges volt, akiket rs20455 polimorfizmus (Trp719Arg) miatt teszteltek, és 12 évig figyelték a kardiovaszkuláris eseményeket. . Ebben az időszakban számos 953 nőnél alakult ki először szívkoszorúér-esemény (szívinfarktus, szívkoszorúér-revaszkularizáció, szív- és érrendszeri okok miatt bekövetkezett halál) vagy agyvérzés. A tanulmány kimutatta, hogy a KIF6 gén Arg719 allél hordozóinak 34% -kal nagyobb a miokardiális infarktus és 24% -ában az ischaemiás szívkoszorúér-betegség kockázata azokhoz a nőkhöz képest, akiknél nincs ez az allél. Az Arg719 allél jelenlétével járó kockázatot az életkor és a hagyományos kockázati tényezők megléte alapján történő becslés után becsülték meg. A KIF6 genetikai változat és a 6 stroke fokozott kockázatának összefüggését nem bizonyították .
A KIF6 polimorfizmus és a sztatin kezelés közötti összefüggés fontos nyitás a személyre szabott orvoslás előtt. Így ez a megállapítás hasznos lehet a kezelés testreszabására és az Arg719KIF6 allél betegekkel való megfelelésének motiválására.
Mind a CARE (koleszterin és visszatérő események), mind a WOSCOPS (Skócia nyugati koszorúér-megelőzési tanulmánya) a pravastatin-kezelés jelentős előnyét jelezte az Arg719KIF6 allélhordozókban, a CARE-vizsgálat abszolút kockázatcsökkenésével 4,89% -kal és 5,49% a WOSCOPS vizsgálatban. Azokban az emberekben, akik nem rendelkeznek ezzel a genetikai változattal, a pravastatin-kezelésnek nem volt statisztikailag szignifikáns előnye a koszorúér-események számának csökkentése szempontjából. Ezenkívül a KIF6 régiót határoló 26 genetikai polimorfizmust elemeztek, a két vizsgálatban nincs összefüggés a szívkoszorúér betegségekkel. .
A PROSPER (Pravastatin prospektív vizsgálata rizikóskorú időseknél) - randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat - 70 év feletti férfiakat és nőket vett fel, akiknek már fennállt a szívkoszorúér-betegségük vagy jelentős kockázati tényezők voltak annak a hipotézisnek a tesztelésére, hogy a pravasztatin-kezelés csökkentheti a fő kardiovaszkuláris események számát ebben az embercsoportban. Az Arg719KIF6 allél hordozó állapotát 5752 betegen elemezték, akik részt vettek a PROSPER vizsgálatban; szignifikáns különbséget találtak a kardiovaszkuláris események számában a Trp719Arg genetikai variáns hordozói és a nem hordozók között, bár az LDL-koleszterin szint hasonló csökkenést mutatott a két csoportban; a pravasztatin-terápia jelentősen csökkentette a szív- és érrendszeri eseményeket a már korábban érrendszeri betegségben szenvedő hordozók körében, anélkül, hogy terápiás előnyöket talált volna a nem hordozóknál, akiknek már volt érrendszeri betegségük, vagy azoknál, akiknél betegség nem volt (hordozók vagy nem hordozók) .
A PROVE IT-TIMI 22 vizsgálatban (Pravastatin vagy Atorvastatin Evaluation and Infarction Therapy: Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) KIF6 1778 akut coronaria szindrómában szenvedő beteget genotipizáltak, és a különböző dózisokban alkalmazott statin kezelés hatását Arg719 hordozókra vizsgálták -purtatorii. Megállapították, hogy az Arg719KIF6 hordozók jobban profitálnak az atorvasztatin intenzív kezeléséből, mint a pravasztatin mérsékelt kezeléséből, mint azok, amelyek nem rendelkeznek ezzel a genetikai markerrel (abszolút kockázatcsökkenés 10% -kal szemben, szemben 0,8% -kal). A vizsgált betegek hasonló csökkenést mutattak az LDL-koleszterin, a trigliceridek és a C-reaktív fehérje alatt a kezelés alatt, jelezve, hogy az előny független mechanizmusnak köszönhető. .
Ezek a tanulmányok felkeltik az érdeklődést a KIF6 génpolimorfizmus iránt, mint a szívizominfarktusra, a koszorúér-érelmeszesedésre és a sztatinokra adott klinikai válasz lehetséges genetikai markerére. Még mindig kevés adat áll rendelkezésre a KIF6 génről és az általa kódolt fehérjéről, amely alátámasztja a koszorúér-betegség kockázatával való összefüggés biológiai valószerűségét.
A Trp719Arg hordozó státuszának meghatározása segíthet az orvosnak a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának pontosabb felmérésében és a statin kezelés személyre szabásában. További bizonyítékokra van szükség az 1. teszt klinikai validálásához .
Begyűjtött minta - vér jön 2 .
Betakarítási konténer - EDTA-t antikoagulánsként tartalmazó vakutainer 2 .
Betakarított mennyiség - 5 ml vér 2 .
Az elutasítás okai megpróbálni - heparin antikoagulánsként történő alkalmazása; koagulált vagy hemolizált minták .
Tesztstabilitás - 7 nap 2-8ºC-on 2 .
Módszer - láncpolimerizációs reakció (PCR) 2 .
Az eredmények jelentése és értelmezése
A következő KIF6 genotípusok lehetségesek: Trp/Trp, Trp/Arg, Arg/Arg 2 .
Határértékek és interferenciák
Az Arg719 KIF6 allél hordozóinak és nem hordozóinak esetében a kardiovaszkuláris kockázat becslésénél figyelembe kell venni a klasszikus kockázati tényezőket (dohányzás, elhízás, cukorbetegség, magas vérnyomás) 2 .
1. Ali J. A genom és a "személyre szabott" gyógyszer meglepetései. Journal of the American College of Cardiology, 2008, 4: 456-8.
2. Synevo Laboratórium. Az alkalmazott munkatechnika konkrét hivatkozásai 2010. Ref.
3. O. A. Iakoubova et. al. A Trp719Arg polimorfizmus asszociációja kinezinszerű fehérjében 6, miokardiális infarktus és szívkoszorúér-betegség 2 prospektív vizsgálatban. Journal of the American College of Cardiology, 2008, 4: 436-442.
4. O. A. Iakoubova et. al. A KIF6 Trp719Arg polimorfizmus és a statin terápia hatása idős betegeknél: a PROSPER vizsgálat eredményei. Iakoubova, Olga A. A Kardiovaszkuláris Megelőzés és Rehabilitáció Európai Lapjában: 2010. augusztus - 17. évfolyam - 4. szám - 455–461.
5. O. A. Iakoubova et. al. Polimorfizmus a KIF6 génben és előnyös a sztatinokból akut koszorúér szindrómák után. Journal of the American College of Cardiology, 2008, 4: 449-455.
6. Shiffmann D és mtsai. A Kinesin Family Member 6 variáns a koszorúér-betegséggel társul a Women's Health tanulmányban. Journal of the American College of Cardiology, 2008, 4: 444-448.