KORFÜGGŐ MAKULÁRIS DEGENERÁCIÓS TERÁPIA (I) - gyógyszeres távirat
TERÁPIA
A KORFÜGGŐ MAKULÁRIS DEGENGÁLÁSRÓL (I) *
* A nedves makula degenerációval és a bizonyított haszon nélküli terápiákkal foglalkozó II. Rész következik.
Az életkorral összefüggő makula degeneráció (AMD), amelyet először a 19. század végén írtak le, az egyik leggyakoribb oka a vakságnak az iparosodott országokban.1
A makula degeneráció kiindulópontja a retina pigment epithelium sejtjeinek fokozatos kudarca, hogy eltávolítsák a törmeléket a fenti fotoreceptorokból. A lipidekben gazdag bomlástermékek felhalmozódnak a hámban és az alatta lévő Bruch membránban. Ez ahhoz vezet, hogy drusen képződik (lásd a keretet), amely amorf sejt hulladékból áll e membrán területén, a retina pigment hám fokozódó atrófiájához és a fotoreceptorok fokozatos csökkenéséhez vezet. Úgy tűnik, hogy a gyulladásos folyamatok elősegítik a folyamatot.2
PANASZ: Klinikailag a látás száraz formában az évek során lassan csökken, míg a nedves formában hetek vagy néhány hónap alatt gyors látásvesztés kísérhető. Gyakran azonban a folyamat nedves formában is lassabb.5. Kezdetben az érintettek torznak látják. Az egyenes vonalakat például hullámként érzékeli. A szemmel rögzített tárgyakat már nem lehet érzékelni, miközben a perifériás látómező megmarad. Egy óra felismerhető, de a kezek nem olvashatók. Az utcán érkező embereket észreveszik, de az arcukat nem ismerik fel. Az olvasás és a tévénézés egyre lehetetlenebb. A társadalombiztosítási törvénykönyv szerint az előrehaladott látásvesztéssel érintetteket vaknak tekintik, még akkor is, ha még mindig érzékelik a körvonalakat.
FREKVENCIA: Epidemiológiai adatokból származó előrejelzések szerint 2000-ben körülbelül 20 000 ember élt Németországban, akik vakok voltak a nedves makula degeneráció miatt.6. Körülbelül 50 000 új eset (nedves AM) várható évente.7. 2001-ben az AMD késői formáinak számát 400 000-580 000-re becsülték, akiknek kétharmada nedves AMD-vel.8.
A makula degeneráció kockázata elsősorban az életkorral függ össze. Egy csaknem 5000, minden életkorú résztvevővel végzett amerikai felmérésben a 43–54 év közötti résztvevők 8,5% -a szenvedett makula degenerációban, de a 75 év felettiek 36,8% -a.9. Az azonosított betegségek többsége azonban korai, alig vagy egyáltalán nem látássérült, mind az idősek (80%), mind pedig az érintett fiatalabbak (99%) körében. A feketéknél ritkábban alakulnak előrehaladott stádiumok, mint a fehéreknél.2 A dohányzás állítólag a kockázat kétszeresét-ötszörösét jelenti, de az eredmények nem egységesek.10. Más lehetséges kockázati tényezők, például a magas vérnyomás, az érrendszeri megbetegedések vagy a szem színe esetén a kapcsolatok megkérdőjelezhetők. 10 A (poli) genetikai hajlam gyanúja felmerül: A kockázat több mint kétszeresére nőtt a közeli hozzátartozók előrehaladott betegségében.11. Meghatározott genetikai hibákat írnak le családi eseményekkel.12.
A makula elváltozásainak nagysága határozza meg a további lefolyást: Egy 10 éves vizsgálat során különösen azoknál az embereknél alakul ki nedves makula degeneráció (24,4%), akiknek a megfigyelés kezdetén 250 µm-nél nagyobb a drusenája. Kis és közepes méretű lerakódásokkal (63–124 µm) szinte nincs kockázat (0–1%).13.
Macula lutea ("sárga folt"): A retina területe a fotoreceptor sejtek legnagyobb sűrűségével.
Fovea centralis (vizuális gödör): A makula központi depressziója a retina legnagyobb felbontásával.
Druze (A kristályokkal töltött üregek kifejezése) a legtöbb 50 évnél idősebb embernél megtalálható, és az életkor normális jeleinek tekinthető. Ha nagyobb drusenek vannak jelen (> 125 µm), fennáll a progresszív makula degeneráció veszélye. Druze azonban visszafejlődhet.
A terápiás siker mérése: Számos tanulmányban a terápiás sikert szemdiagramok segítségével határozzák meg, és az ETDRS * diagram három (kevesebb, mint 15 betűnek megfelelő) sorvesztesége a siker és az elsődleges végpont (a látásélesség fenntartása). Három vonal elvesztése a minimálisan differenciálható látószög megkétszereződésének és a gyakorlatban a látásélesség mérsékelt romlásának felel meg.
* Olvasótábla soronként öt azonos méretű betűvel, a "Korai Kezelés Diabétesz Retinopátia Tanulmányához" kifejlesztve.
DIAGNÓZIS: Az "Amsler-kártya", egy négyzet alakú rácsrács, amelynek központi rögzítési pontja van, a makula degeneráció jelenlétére utalhat. Ha központi rögzítéssel a perifériás vonalakat hullámosnak vagy torznak érzékelik, vagy ha süllyesztett mezők jelennek meg, makula károsodás gyanúja merül fel. A diagnózist végül a szemfenék sztereoszkópos vizsgálatával tágult pupillával állapítják meg.
Az új erek képződését és extravazálását fluoreszcein angiográfiával diagnosztizálják a terápia pontosabb tervezéséhez. A korábban intravénásán beadott fluoreszceint kék fénynek tesszük ki a retina erekben. A szemfenék erekből kibocsátott sárga-zöld fényt ezután kamerával rögzítik.14-én A vizsgáltak körülbelül 5% -ánál várható a zavaró hatás. Hányinger (2,9%) és hányás (1,2%) gyakori. Súlyos mellékhatások 2000-ből 1 esetben fordulnak elő. Alkalmi halálesetek fordulnak elő (1: 220 000).15.16 Okkult vagy rosszul körülírt elváltozások esetén a kóros ereket olyan indocianin zöld angiográfiával lehet megjeleníteni, amelyek a fluoreszcein angiográfiával nem láthatók.1 Az optikai koherencia tomográfia (OCT) lehetővé teszi a makula kétdimenziós metszetét a retina vastagságának és a szubretinális váladék képének. Hasznos lehet a nyomon követéshez.1
PROFILLAXIS ÉS ÁLTALÁNOS INTÉZKEDÉSEK: Randomizált vizsgálatokban nem vizsgálták, hogy a lehetséges kockázati tényezők, például a nikotinfogyasztás vagy a magas vérnyomás csökkenése milyen mértékben befolyásolja a betegség kialakulását vagy lefolyását.
Különböző profilaktikus hatása Vitaminok, antioxidánsok és nyomelemek 4170 résztvevővel végzett nagy kohortos vizsgálatban vizsgálták. Átlagosan nyolcéves követés után az E-vitaminnal vagy cinkben gazdag étrenddel járó makula degeneráció (minden szakasz) kialakulásának kockázata viszonylag 8% -kal és 9% -kal volt alacsonyabb, mint egy átlagos étrend esetén. A magas C-, E-vitamin-, béta-karotin- és cinktartalmú étrend úgy tűnik, hogy harmadával csökkenti a kockázatot ebben a kohorszban.17-én Az ehhez hasonló megfigyelési tanulmányokban azonban számos elfogultságot kell figyelembe venni. A hatások nem reprodukálhatók randomizált, kontrollos vizsgálatokban: Az ATBC * vizsgálatban, amely elsősorban az E-vitamin és/vagy a béta-karotin hatását vizsgálta a tüdőrák előfordulására, nem volt pozitív hatás egy véletlenszerűen kiválasztott, 1035 férfi alcsoportban. izolált vagy kombinált vitaminbevitel az AMD kialakulásában. Ellenkezőleg: számszerűen a makula változásai gyakrabban fordulnak elő a vitaminok között (28,4% - 31,6% vs. 24,9%).18
Ez egyértelműen negatív profilaktikus lézeres kezelés mindkét szemben nagy drusen jelenlétében kell értékelni. Egy randomizált, kontrollált, több mint 1000 résztvevővel végzett vizsgálat nem befolyásolta a látást vagy a makula degeneráció előrehaladott stádiumainak kialakulását.19-én
Ha a látás már romlott, van egy speciális lehetőség Képzési intézkedések, a periférikus látómező használatával történő tájékozódás javítása és ezáltal a mindennapi feladatok lehetővé tétele. Speciális nagyító vizuális segédeszközök (nagyítók, nagyítók) az olvasási készség javítását szolgálják.20
AZ ELŐNYÖK ÉRTÉKELÉSÉNEK Nehézségei: A terápiás vizsgálatok során az elsődleges végpontok általában a kezelt szem látásélessége, speciális látási diagramok (lásd a 4. oldalt) és az oftalmoszkópos eredmények alapján. A vizuális érzékelés szempontjából releváns egyéb szempontok, például a kontrasztok, az olvasási képesség észlelése, a megváltozott fényviszonyokhoz vagy az életminőséghez való igazodás viszont kevésbé jól teszteltek. Az életminőség értékelésének eszközeit látássérülés esetén nem tartják megfelelőnek.21. Ezenkívül a vizsgálatok általában csak a beteg egyik szemét kezelik, általában azt, amelynek látása gyengébb, ami megnehezíti a terápia mindennapi képességekre gyakorolt hatásának felmérését.
A terápiás intézkedések elsősorban tüneti jellegűek. A legtöbb beavatkozás nedves AMD ellen is irányul. A látás jelentős javulását vagy a betegség folyamatának végét azonban a legtöbb betegnél még az újabb terápiás módszerekkel sem lehet elérni. Az elsődleges cél (és a pivotális vizsgálatokban a leggyakoribb elsődleges végpont) a progresszív látásromlás megelőzése.
* AREDS = Az életkorral összefüggő szembetegség-tanulmány; ATBC = Alfa-tokoferol-/béta-karotin rákmegelőzési tanulmány
Még akkor is, ha az "AREDS képletet" időközben beépítették a hivatalos ajánlásokba,24. a sikert szerénynek kell tekinteni. Azt sem erősítették meg egy másik megfelelő tanulmányban. Csak E-vitaminnal végzett kezelésben, randomizált, kontrollált vizsgálatban, melyben csaknem 1200, normális fenékkel vagy korai betegséggel rendelkező beteg vett részt, négy év után semmilyen előny nem bizonyítható.25-én
A nagy dózisú vitaminkészítmények bevitele, amelyek jóval meghaladják a szokásos szükségletet több éven át, vagy esetleg az egész életen át, szintén problematikus: egyértelmű bizonyíték van arra, hogy a dohányosoknál a béta-karotin miatt megnő a tüdőrák kockázata (a-t 2003; 34: 100-2). Napi 400 vagy annál nagyobb dózisban az E-vitamin növeli a mortalitást a metaanalízis adatai szerint (a-t 2004; 35: 141-2).26-án Számítások az ARED vizsgálati ponttól ugyanabba az irányba: míg a mortalitás számszerű csökkenését csak a cink fogyasztására számítják (RR 0,81; 99% CI 0,56-1,17), a vitamin-koktélra van egy A halálozás jelentéktelen növekedése (RR 1,12; 99% CI 0,80-1,57).22-én
Egy folyamatban lévő kontrollált vizsgálat eredményei27. a lutein és a zeaxanthin karotinoidok terápiás előnyeiről, amelyekre egy megfigyelési tanulmányban kiszámították az AMD kialakulására gyakorolt hatást 75 év alatti nőknél,28. még nem állnak rendelkezésre.
Az időskori makula degeneráció (AMD) a vakság egyik leggyakoribb oka az iparosodott országokban. Különösen a nedves (exudatív) forma társulhat a látás gyors romlásához.
A potenciális kockázati tényezők, például a nikotinfogyasztás eltávolításával történő profilaxis hihetőnek tűnik, de szisztematikusan nem vizsgálták. Megfigyelési tanulmány szerint a C-, E-, béta-karotinban és cinkben gazdag étrend a betegségek előfordulásának enyhe csökkenéséhez vezet. Nincs bizonyíték a nagy dózisú vitamin-kiegészítők előnyeire.
Meglévő száraz makula degeneráció esetén a C, E, béta-karotin, cink és réz nagy dózisú kezelése egy randomizált, kontrollált vizsgálatban csökkent oftalmoszkópos progresszióhoz vezet a látásélesség javítása nélkül. A hatás kicsi, és még nem erősítették meg. Nagy dózisok mérgező hatása is lehetséges.
(R = randomizált vizsgálat, M = metaanalízis)
* A nedves makula degenerációval és a bizonyított haszon nélküli terápiákkal foglalkozó II. Rész következik.
Az életkorral összefüggő makula degeneráció (AMD), amelyet először a 19. század végén írtak le, az egyik leggyakoribb oka a vakságnak az iparosodott országokban.1
A makula degeneráció kiindulópontja a retina pigment epithelium sejtjeinek fokozatos kudarca, hogy eltávolítsák a törmeléket a fenti fotoreceptorokból. A lipidekben gazdag bomlástermékek felhalmozódnak a hámban és az alatta lévő Bruch membránban. Ez ahhoz vezet, hogy drusen képződik (lásd a keretet), amely amorf sejt hulladékból áll e membrán területén, a retina pigment hám fokozódó atrófiájához és a fotoreceptorok fokozatos csökkenéséhez vezet. Úgy tűnik, hogy a gyulladásos folyamatok elősegítik a folyamatot.2
PANASZ: Klinikailag a látás száraz formában az évek során lassan csökken, míg a nedves formában hetek vagy néhány hónap alatt gyors látásvesztés kísérhető. Gyakran azonban a folyamat nedves formában is lassabb.5. Kezdetben az érintettek torznak látják. Az egyenes vonalakat például hullámként érzékeli. A szemmel rögzített tárgyakat már nem lehet érzékelni, miközben a perifériás látómező megmarad. Egy óra felismerhető, de a kezek nem olvashatók. Az utcán érkező embereket észreveszik, de az arcukat nem ismerik fel. Az olvasás és a tévénézés egyre lehetetlenebb. A társadalombiztosítási törvénykönyv szerint az előrehaladott látásvesztéssel érintetteket vaknak tekintik, még akkor is, ha még mindig érzékelik a körvonalakat.
FREKVENCIA: Epidemiológiai adatokból származó előrejelzések szerint 2000-ben körülbelül 20 000 ember élt Németországban, akik vakok voltak a nedves makula degeneráció miatt.6. Körülbelül 50 000 új eset (nedves AM) várható évente.7. 2001-ben az AMD késői formáinak számát 400 000-580 000-re becsülték, akiknek kétharmada nedves AMD-vel.8.
A makula degeneráció kockázata elsősorban az életkorral függ össze. Egy csaknem 5000, minden életkorú résztvevővel végzett amerikai felmérésben a 43–54 év közötti résztvevők 8,5% -a szenvedett makula degenerációban, de a 75 év felettiek 36,8% -a.9. Az azonosított betegségek többsége azonban korai, alig vagy egyáltalán nem látássérült, mind az idősek (80%), mind pedig az érintett fiatalabbak (99%) körében. A feketéknél ritkábban alakulnak előrehaladott stádiumok, mint a fehéreknél.2 A dohányzás állítólag a kockázat kétszeresét-ötszörösét jelenti, de az eredmények nem egységesek.10. Más lehetséges kockázati tényezők, például a magas vérnyomás, az érrendszeri megbetegedések vagy a szem színe esetén a kapcsolatok megkérdőjelezhetők. 10 A (poli) genetikai hajlam gyanúja felmerül: A kockázat több mint kétszeresére nőtt a közeli hozzátartozók előrehaladott betegségében.11. Meghatározott genetikai hibákat írnak le családi eseményekkel.12.
A makula elváltozásainak nagysága határozza meg a további lefolyást: Egy 10 éves vizsgálat során különösen azoknál az embereknél alakul ki nedves makula degeneráció (24,4%), akiknek a megfigyelés kezdetén 250 µm-nél nagyobb a drusenája. Kis és közepes méretű lerakódásokkal (63–124 µm) szinte nincs kockázat (0–1%).13.
Macula lutea ("sárga folt"): A retina területe a fotoreceptor sejtek legnagyobb sűrűségével.
Fovea centralis (vizuális gödör): A makula központi depressziója a retina legnagyobb felbontásával.
Druze (A kristályokkal töltött üregek kifejezése) a legtöbb 50 évnél idősebb embernél megtalálható, és az életkor normális jeleinek tekinthető. Ha nagyobb drusenek vannak jelen (> 125 µm), fennáll a progresszív makula degeneráció veszélye. Druze azonban visszafejlődhet.
A terápiás siker mérése: Számos tanulmányban a terápiás sikert szemdiagramok segítségével határozzák meg, és az ETDRS * diagram három (kevesebb, mint 15 betűnek megfelelő) sorvesztesége a siker és az elsődleges végpont (a látásélesség fenntartása). Három vonal elvesztése a minimálisan differenciálható látószög megkétszereződésének és a gyakorlatban a látásélesség mérsékelt romlásának felel meg.
* Olvasótábla soronként öt azonos méretű betűvel, a "Korai Kezelés Diabétesz Retinopátia Tanulmányához" kifejlesztve.
DIAGNÓZIS: Az "Amsler-kártya", egy négyzet alakú rácsrács, amelynek központi rögzítési pontja van, a makula degeneráció jelenlétére utalhat. Ha központi rögzítéssel a perifériás vonalakat hullámosnak vagy torznak érzékelik, vagy ha süllyesztett mezők jelennek meg, makula károsodás gyanúja merül fel. A diagnózist végül a szemfenék sztereoszkópos vizsgálatával tágult pupillával állapítják meg.
Az új erek képződését és extravazálását fluoreszcein angiográfiával diagnosztizálják a terápia pontosabb tervezéséhez. A korábban intravénásán beadott fluoreszceint kék fénynek tesszük ki a retina erekben. A szemfenék erekből kibocsátott sárga-zöld fényt ezután kamerával rögzítik.14-én A vizsgáltak körülbelül 5% -ánál várható a zavaró hatás. Hányinger (2,9%) és hányás (1,2%) gyakori. Súlyos mellékhatások 2000-ből 1 esetben fordulnak elő. Alkalmi halálesetek fordulnak elő (1: 220 000).15.16 Okkult vagy rosszul körülírt elváltozások esetén a kóros ereket olyan indocianin zöld angiográfiával lehet megjeleníteni, amelyek a fluoreszcein angiográfiával nem láthatók.1 Az optikai koherencia tomográfia (OCT) lehetővé teszi a makula kétdimenziós metszetét a retina vastagságának és a szubretinális váladék képének. Hasznos lehet a nyomon követéshez.1
PROFILLAXIS ÉS ÁLTALÁNOS INTÉZKEDÉSEK: Randomizált vizsgálatokban nem vizsgálták, hogy a lehetséges kockázati tényezők, például a nikotinfogyasztás vagy a magas vérnyomás csökkenése milyen mértékben befolyásolja a betegség kialakulását vagy lefolyását.
Különböző profilaktikus hatása Vitaminok, antioxidánsok és nyomelemek 4170 résztvevővel végzett nagy kohortos vizsgálatban vizsgálták. Átlagosan nyolcéves követés után az E-vitaminnal vagy cinkben gazdag étrenddel járó makula degeneráció (minden szakasz) kialakulásának kockázata viszonylag 8% -kal és 9% -kal volt alacsonyabb, mint egy átlagos étrend esetén. A magas C-, E-vitamin-, béta-karotin- és cinktartalmú étrend úgy tűnik, hogy harmadával csökkenti a kockázatot ebben a kohorszban.17-én Az ehhez hasonló megfigyelési tanulmányokban azonban számos elfogultságot kell figyelembe venni. A hatások nem reprodukálhatók randomizált, kontrollos vizsgálatokban: Az ATBC * vizsgálatban, amely elsősorban az E-vitamin és/vagy a béta-karotin hatását vizsgálta a tüdőrák előfordulására, nem volt pozitív hatás egy véletlenszerűen kiválasztott, 1035 férfi alcsoportban. izolált vagy kombinált vitaminbevitel az AMD kialakulásában. Ellenkezőleg: számszerűen a makula változásai gyakrabban fordulnak elő a vitaminok között (28,4% - 31,6% vs. 24,9%).18
Ez egyértelműen negatív profilaktikus lézeres kezelés mindkét szemben nagy drusen jelenlétében kell értékelni. Egy randomizált, kontrollált, több mint 1000 résztvevővel végzett vizsgálat nem befolyásolta a látást vagy a makula degeneráció előrehaladott stádiumainak kialakulását.19-én
Ha a látás már romlott, van egy speciális lehetőség Képzési intézkedések, a periférikus látómező használatával történő tájékozódás javítása és ezáltal a mindennapi feladatok lehetővé tétele. Speciális nagyító vizuális segédeszközök (nagyítók, nagyítók) az olvasási készség javítását szolgálják.20
AZ ELŐNYÖK ÉRTÉKELÉSÉNEK Nehézségei: A terápiás vizsgálatok során az elsődleges végpontok általában a kezelt szem látásélessége, speciális látási diagramok (lásd a 4. oldalt) és az oftalmoszkópos eredmények alapján. A vizuális érzékelés szempontjából releváns egyéb szempontok, például a kontrasztok, az olvasási képesség észlelése, a megváltozott fényviszonyokhoz vagy az életminőséghez való igazodás viszont kevésbé jól teszteltek. Az életminőség értékelésének eszközeit látássérülés esetén nem tartják megfelelőnek.21. Ezenkívül a vizsgálatok általában csak a beteg egyik szemét kezelik, általában azt, amelynek látása gyengébb, ami megnehezíti a terápia mindennapi képességekre gyakorolt hatásának felmérését.
A terápiás intézkedések elsősorban tüneti jellegűek. A legtöbb beavatkozás nedves AMD ellen is irányul. A látás jelentős javulását vagy a betegség folyamatának végét azonban a legtöbb betegnél még az újabb terápiás módszerekkel sem lehet elérni. Az elsődleges cél (és a pivotális vizsgálatokban a leggyakoribb elsődleges végpont) a progresszív látásromlás megelőzése.
* AREDS = Az életkorral összefüggő szembetegség-tanulmány; ATBC = Alfa-tokoferol-/béta-karotin rákmegelőzési tanulmány
Még akkor is, ha az "AREDS képletet" időközben beépítették a hivatalos ajánlásokba,24. a sikert szerénynek kell tekinteni. Azt sem erősítették meg egy másik megfelelő tanulmányban. Csak E-vitaminnal végzett kezelésben, randomizált, kontrollált vizsgálatban, melyben csaknem 1200, normális fenékkel vagy korai betegséggel rendelkező beteg vett részt, négy év után semmilyen előny nem bizonyítható.25-én
A nagy dózisú vitaminkészítmények bevitele, amelyek jóval meghaladják a szokásos szükségletet több éven át, vagy esetleg az egész életen át, szintén problematikus: egyértelmű bizonyíték van arra, hogy a dohányosoknál a béta-karotin miatt megnő a tüdőrák kockázata (a-t 2003; 34: 100-2). Napi 400 vagy annál nagyobb dózisban az E-vitamin növeli a mortalitást a metaanalízis adatai szerint (a-t 2004; 35: 141-2).26-án Számítások az ARED vizsgálati ponttól ugyanabba az irányba: míg a mortalitás számszerű csökkenését csak a cink fogyasztására számítják (RR 0,81; 99% CI 0,56-1,17), a vitamin-koktélra van egy A halálozás jelentéktelen növekedése (RR 1,12; 99% CI 0,80-1,57).22-én
Egy folyamatban lévő kontrollált vizsgálat eredményei27. a lutein és a zeaxanthin karotinoidok terápiás előnyeiről, amelyekre egy megfigyelési tanulmányban kiszámították az AMD kialakulására gyakorolt hatást 75 év alatti nőknél,28. még nem állnak rendelkezésre.
Az időskori makula degeneráció (AMD) a vakság egyik leggyakoribb oka az iparosodott országokban. Különösen a nedves (exudatív) forma társulhat a látás gyors romlásához.
A potenciális kockázati tényezők, például a nikotinfogyasztás eltávolításával történő profilaxis hihetőnek tűnik, de szisztematikusan nem vizsgálták. Megfigyelési tanulmány szerint a C-, E-, béta-karotinban és cinkben gazdag étrend a betegségek előfordulásának enyhe csökkenéséhez vezet. Nincs bizonyíték a nagy dózisú vitamin-kiegészítők előnyeire.
Meglévő száraz makula degeneráció esetén a C, E, béta-karotin, cink és réz nagy dózisú kezelése egy randomizált, kontrollált vizsgálatban csökkent oftalmoszkópos progresszióhoz vezet a látásélesség javítása nélkül. A hatás kicsi, és még nem erősítették meg. Nagy dózisok mérgező hatása is lehetséges.
(R = randomizált vizsgálat, M = metaanalízis)