Laboratóriumi folyóirat online Egértől emberig a halál völgyében
"Fordítás" - egérről emberre és hátra. Ó, te mantrád és az egyetemi orvoslás örök kék virága! Bizony, hol van ez már egy fedél alatt: alapvető orvosbiológiai és klinikai kutatások, a szükséges vizsgálati betegek, kormányzati szerződés, beleértve a finanszírozást, valamint a motivált és kiválóan képzett személyzet. A fordítás elvileg olyan régi, mint az akadémiai orvoslás, de ennek a kifejezése csak az 1980-as években jött létre, és azóta az összes egyetemi kórház honlapját és küldetésnyilatkozatát díszíti - világszerte.
Visszatekintve a fordítás mindenképpen a siker modellje - gondoljunk csak az antibiotikumokra, az epilepszia kezelésére, a modern tumorterápiára, a HIV terápiára. De nemcsak az örök brókerek kedvelik a tudományos bolondot - nem, még a DFG és a Tudományos Tanács is panaszkodik egy ideje, hogy a fordítás már nem megy olyan gördülékenyen. Mindenféle költői metaforát használnak, például a "Translational Roadblock" -t vagy akár a "Halál völgyét".
Az orvostudomány számos területén a hatalmas nemzetközi kutatások ellenére már nincs valódi előrelépés. A tantárgyamban, a stroke orvoslásában, évtizedek óta lelkesen kutatjuk a kórélettani alapokat, remek dolgozatokat írunk, és egy kis szerencsével köztisztviselőkké válunk - de ezek közül még egyik sem jutott el a stroke-os betegekhez! Lehet-e kivétel a stroke, és talán a stroke kutatói egyszerűen képtelenek erre? Akkor mi lesz az Alzheimer-kór kutatóival? Hol vannak az olyan régóta ígért őssejtterápiák, amelyek olyan hatékonyak az állatmodellekben? Hol azok a csodálatos kezelések, amelyeknek az emberi genom megfejtése révén kell következniük?
Aki még nem burkolózott be teljesen az egyetemi orvostudomány védőgubójába, és ezért a saját sikerét kizárólag a harmadik fél által megszerzett finanszírozás mennyisége vagy a publikációk impaktfaktora alapján méri, elgondolkodhat. Mennyire vagyunk sikeresek fordításban, a felhasznált erőforrások és a saját ígéreteink alapján.
Nemcsak, hanem az ilyen gondolatok miatt is régóta keresik a transzlációs kutatás kiábrándító eredményeinek okait. És megtalálta, amit keresett. Állítólag ennek oka a „halál völgye”, amelyet élve kell átkelni, valamint az érintett tudósok és klinikusok gondolkodásmódjának hiánya - ami belső hozzáállásukat jelenti.
De még a „halál völgyének” metaforája is rossz irányba vezet bennünket. Két antipódot javasol: Itt az alapkutatás, az ottani klinikai kutatás, mindkettőben nagyon jól mennek a dolgok - de a köztük lévő barátságtalan körülmények jelentik a problémát.
A fordítási folyamat sikerességének javítására szolgáló közös stratégiák ezt a képet eredményezik: Kézen kell fogni a kutatókat és klinikusokat, és meg kell magyarázni nekik, hogyan kell ezt helyesen csinálni. Gondoljon mindig szépen a betegre, amikor kísérletesen vizsgálja a betegség mechanizmusait, vagy az egerekre, amikor embereket kezel. Tehát csak a megfelelő gondolkodásmódot kell biztosítania. És akkor csak néhány infrastruktúrát kell biztosítani a felvilágosultak számára, hogy támogassák őket. Legalábbis ezt látja a DFG a közelmúltban megjelent "Ajánlások a transzlációs kutatás ösztönzésére az egyetemi orvostudományban" c.
Attól tartok azonban, hogy ez nem ilyen egyszerű. Valójában ezzel a megközelítéssel még a Fordítás kiábrándító eredményeinek legfontosabb okait is hiányolhatja. És ez tragikus lenne, mert néhányuktól valójában meglehetősen könnyű megszabadulni.
Talán a legtriviálisabb akadály természetesen a biológia hihetetlen összetettsége. Paradox módon, ahogyan megért egy betegség mechanizmusát, gyakran távolabb kerül a potenciális terápiától, mint közelebb kerül hozzá. A kívánt jelzésű beavatkozások az A jelútban gyakran káros hatásokat eredményeznek a B jelútban. De mi segít az ilyen összetettség ellen? Természetesen több kutatás, és többnyire nagyon alapvető.
Összetettségéhez kapcsolódik, és ugyanolyan kellemetlen az a jelenség is, amelyet az "alacsonyan lógó gyümölcs" már kiszedett. Már kezelhetővé tettük azt a néhány betegségmechanizmust, amely könnyen és kevés mellékhatással kezelhető - például penicillinnel, inzulinnal, dopaminnal, béta-blokkolókkal, protonpumpa-blokkolókkal vagy ciklooxigenáz-gátlókkal (még ha sok is elromolhatna, gondoljon csak bele Vioxx). Számos gyakori betegséget már nagyon sikeresen kezelhetünk. De a magas vérnyomás, vagy az epilepszia vagy a sclerosis multiplex még jobb kezelése - ez nagyon nehéz. Egyébként a gyógyszeripar nagy bánatára, amely nem természeti papírokból, hanem jövedelmező gyógyszerekből él. Miután „kiválogatta” a kasszasikereket, és egy ideje nem igazán jött elő újjal, lényegében velem is előkészületekből él - más szóval, a múltbeli sikerekből.
És akkor felmerül az alacsony belső érvényesség problémája, különösen a preklinikai kutatásokban - vagy fogalmazzunk közvetlenebbül: alacsony minősége. Az összes kísérleti vizsgálat, amelynek eredményei alapvetően a klinikai fejlemények alapját képezik, többsége nem ellenőrzi az elfogultságot, és nem véletlenszerű vagy vak. Ezenkívül a csoportméretek szinte mindig tíz alatt vannak, ami egyenértékű a kocka dobásával az eredmények biológiailag normális szórásával. Azonban egy előkészített kockával, mert a tervezett kísérletek és elemzések előzetes regisztrációjának hiánya a tudósnak széles szabadságot ad a kívánt vagy a nem kívánt eredmények elhagyásában. Az adatok szelektív felhasználását ezután helytelen statisztikák támogatják - különösen a népszerű p-hackelés, vagyis a statisztikai tesztek végrehajtása, amíg jelentős eredményt nem kapnak.
És miután a történet elkészült, a mottó a következő: Vedd el a papírt, és fuss! Ilyen körülmények között jobb, ha tartózkodnak az eredmények megismétlésétől (replikációtól), talán még független nyomozók is. Ezt egyébként nem finanszírozzák, és a karrier szempontjából sem segít - főleg, hogy a biológiai penumbra korábban oly nagyszerű történet már nem tűnhet olyan szépnek és egyértelműen fekete-fehérnek. És mivel a nulla vagy negatív eredmény, amely nem hozta meg azt, amire számított, csak az F1000Research vagy a PLoS One-ban tehető közzé, jobb, ha nem szennyezi az ön összefoglalóját ilyesmivel - és archiválja saját merevlemezén.
De ahol a belső érvényesség alacsony, ott automatikusan aggódnia kell a külső érvényesség miatt? Sajnos igen - mert a preklinikai modellek többsége meglehetősen távol áll a vizsgált betegségben szenvedő páciensektől, nemcsak fajukat tekintve.
Itt van egy másik példa a stroke-kutatásból: Egereink genetikailag gyakorlatilag azonosak (beltenyésztettek), túlnyomórészt hím-fiatalkorúak, és mindet vitaminnal töltött müzl-diétával etetik, és tiszta szobai körülmények között tartják (SPF). Tehát soha nem volt fertőzése vagy bármilyen más betegsége, így felnőttkorában még éretlen, akár újszülött immunrendszere van. Kímélem magam, hogy ezeket az egereket összehasonlítani kell a tipikus stroke-os betegekkel. Az egyetlen magyarázatom arra, hogy miért tették ezt évtizedek óta, bár az ezekben a modellekben ennyire hatékony terápiák egyike sem volt sikeres embernél? Mert megszoktuk és mert nagyszerű publikációkat lehet vele elérni. Ezek pedig elősegítik harmadik felek forrásainak megszerzését, amelyek segítségével ismét nagyszerű kiadványokat lehet írni.
A transzlációs kizsákmányolási lánc ezen a pontján - vagyis egy új betegségmechanizmus vagy akár egy új, állatkísérletekben hatékony terápia leírása - a gyermek általában már a vízzel együtt kijut a fürdőből. Más szavakkal: megkezdődik egy olyan klinikai fejlődés, amely alaptalan preklinikai alapokon nyugszik. Ha valóban az lenne az eset, hogy a betegek számára a sikeres terápiákat alacsony belső és külső érvényességgel, alacsony esetszámmal, nagy szórás ellenére, szelektív adatszelekcióval és problematikus statisztikai elemzéssel igazolhatnánk állatkísérletekkel - akkor egyáltalán nem lenne szükség állatkísérletekre!
De még mindig tegyük fel, hogy valóban szilárd jelöltet talált egy klinikai felülvizsgálatra - ilyesmi néha a fent említett nehézségek ellenére is megtörténik. Mit szólsz? Kihagyok néhány törvényileg előírt közbenső lépést, amelyek mind a transzlációs lánc szakadásához is vezethetnek - ilyen például a farmakológia/toxikológia, valamint a gyógyszer felszívódásának, eloszlásának, metabolizmusának és eliminációjának (ADME) vizsgálata. Mekkora az esélye annak, hogy egy randomizált klinikai vizsgálatban hatékony terápiát találunk?
Átlagosan nem lehet nagyobb ötven százaléknál! Mivel erre etikai okokból van szükség a klinikai vizsgálatok során. Egyensúlynak hívják: A lehetséges előnyöknek és kockázatoknak egyensúlyban kell lenniük a beteg számára a vizsgálat megkezdése előtt. Ezért eleve nem lehet egyértelmű, hogy a vizsgálati gyógyszer jobban működik, mint a placebo. Ellenkező esetben etikátlan lenne ezt visszatartani a betegtől, és inkább hatóanyagot adni nekik.
Végül ez egy másik oka annak, hogy nem várhatjuk el a fordítás száz százalékos hatékonyságát. Engedni kell a klinikai vizsgálatok kudarcát! Csak úgy kell megtervezni őket - és ez vonatkozik a preklinikai kísérletekre is -, hogy a negatív eredmény felhasználható és releváns bizonyítékot generáljon. Például, ha ismeri a hatástalan dózist, így kipróbálhat egy másikat, vagy mellékhatást, stb. És pontosan ezért kell az eredményeket azonnal közzétenni.
Ez újabb okot ad a fordítási kudarcra. A német egyetemi orvoslás összes klinikai tanulmányának 60 százaléka két évvel a befejezése után nem tett közzé eredményt, negyven százaléka pedig öt év után is ezt teszi. Ez nemcsak tudománytalan, hanem etikátlan is. Végül is a betegek részt vettek a vizsgálatokban, mert az ebből származó tudásnak hasznosnak kell lennie a betegek következő generációi számára. A placebó és az egyensúly miatt reménykedhet saját hasznában, de ennek valószínűsége átlagosan még akkor sem nagyobb, ha megkapja a vizsgálati gyógyszert, mint ha érmét dobna.
Feltételeztem, hogy a klinikai vizsgálatok robusztusabb eredményeket hoznak, mint azok a preklinikai vizsgálatok, amelyeken gyakran alapulnak. Ez azért van, mert ezeket különböző hatóságok szabályozzák és ellenőrzik, és a társadalombiztosítási törvény által előírt klinikai minőségirányítás keretében hajtják végre. A legtöbb esetben ez igaz, de a helytelen tanulmányterv valószínűleg a fordítási kudarc általános oka. Ismét egy tipikus példa a stroke kutatásából: Ha a neuroprotektív anyagok - vagyis azok, amelyek megvédik az agyat a stroke után bekövetkező további károsodásoktól - csak az érelzáródást követő első órákban hatásosak rágcsálókon, akkor nem igazán kell csodálkozni azon, hogy A betegek nem működnek, ha csak tizenkét óra elteltével kezeli őket. Ez nagyon sok (sikertelen) akut stroke-tanulmányban történt.
A transzlációs lánc nagyon különböző pontokon szakadhat meg, csak néhányat említettem. A lánc leggyengébb láncszemének megtörése azonban elegendő ahhoz, hogy a betegek ezreit felesleges kockázatoknak tegyék ki és óriási erőforrásokat pazaroljanak el. Végül is az egész folyamat általában több száz millió euróba kerül.
A jó hír azonban az, hogy a fordítási sikert nem kell és nem is lehet elérni az esetek száz százalékában. És még: A gyenge láncszemek nem elhanyagolható része viszonylag könnyen pótolható. A belső és külső érvényesség, valamint a megfelelő csoportlétszám és a megfelelő statisztikák növekedése, valamint a tanulmányok előzetes regisztrációja, nulla eredmény közzététele és a fontos megállapítások megismétlése - mindez szilárd alapokra helyezné a fordítást. Ehhez hasonló a klinikai területen: gondos preklinikai bizonyítékok rendelkezésre állásának biztosítása; kellően alapos tanulmányok; Tanulmánytervek, amelyek informatívak még akkor is, ha a várt eredményt nem érik el; és nem utolsósorban az eredmények azonnali közzététele. Ha ezt elértük, gondoskodhatunk az érintettek „transzlációs gondolkodásmódjáról” is.
De most a rossz hír: ezek egyike sem szerepel a DFG ajánlásaiban. Attól tartok, hogy az említett intézkedések közül sok nem igazán illeszkedik tudományos karrierünkbe és finanszírozási rendszerünkbe. A fordítás sikerének javítására való törekvés azt is jelentené: Az egyetemi orvoslás szakmai előmenetelének függvénye!