Metformin, egy modern antidiabetikus a múltból
A metformin (1,1-dimetil-biguanid-hidroklorid) a biguanid-családból származó orális antidiabetikus gyógyszer. A biguanidok egy alkaloidból, galéginból, a galga officinalból (Galega officinalis) származnak, amely hüvelyes növény, amelyet a középkori Európában cukorbetegeknél a poliuria kezelésére használnak. A metformint 1979 óta forgalmazzák Franciaországban Glucophage ® felidéző néven, de csak az Egyesült Államok 1990 óta alkalmazza. A metformint több mint 40 éve alkalmazzák sikeresen a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében. Ez a hatékonyság, a hipoglikémia kiváltásának gyenge képessége és a súlygyarapodás hiánya miatt az első vonalbeli kezelés 2-es típusú cukorbetegeknél, különösen túlsúlyos vagy elhízott betegeknél. . A metformin jótékony hatással van az energia-anyagcserére és a szív- és érrendszerre. A máj központi szerepet játszik a metformin metabolikus hatásaiban: ennek a molekulának a fő hatása valójában a hiperglikémia javítása a máj glükoneogenezisének gátlásával [1].
A metformin transzkripciós hatása: kiváltságos, de be nem bizonyított hatásmechanizmus
A metformin széles körű használata és vitathatatlan hatékonysága ellenére a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében a hatásmechanizmusa nem ismert. Számos molekuláris mechanizmust javasoltak a máj glükoneogenezisének gátlásában kifejtett hatásainak magyarázatára. Az elmúlt években a szakirodalom a metformin transzkripciós hatását részesítette előnyben.
A közelmúltban a metformin általi glükóztermelés gátlását az AMPK aktiválásának tulajdonítják, a glükoneogenezis gének expressziójának gátlásán keresztül. E séma szerint az LKB1 által a metforminra adott válaszként aktivált AMPK foszforilezésével gátolja a TORC2 transzkripciós ko-aktivátort (a szabályozott CREB aktivitás 2 transzkripciós ko-aktivátor transzduktorát). Valójában a TORC2 foszforilezése okozza transzlokációját a citoplazmában; ezért a PGC-1α transzkripciós faktor (PPARγcoactivator 1α), amely a glükoneogén program aktiválásának központi szereplője [5, 6], már nem expresszálódik, ami a génexpresszió glükoneogenezisének hiányát eredményezi.
Ez a transzkripciós mechanizmus azonban nem magyarázhatja a metformin okozta glükóztermelés azonnali gátlását. A májban az AMPK-ból törölt egérmodell segítségével újra megvizsgáltuk a metformin máj glükóztermelésre gyakorolt hatását [7].
Alternatív hipotézis: a metformin függetlenül működik az LKB1-AMPK útvonaltól A metformin a transzkripciós hatástól függetlenül gátolja a glükóztermelést
A fent leírt mechanizmus azt jósolja, hogy a metformin által a glükoneogenezis génjein kiváltott transzkripciós gátlás a PGC-1α-t megelőzően történik. Megfigyeltük azonban, hogy a metformin még mindig képes gátolni a máj glükóztermelését a hepatocitákban az elsődleges tenyészetekben, még akkor is, ha a glükoneogenezis génjeinek expresszióját a PGC-1α túlexpressziója kényszeríti oda [7]. A metformin tehát képes gátolni a glükoneogenezist, a transzkripciós hatástól függetlenül.