R; a programozott sejthalál szabályozása; dinamikusabb kialakítás felé

Arnaud Couzinet, Hérincs Zoltán és Anne-Odile Hueber *

dinamikusabb

(→) m/s 1998, 1. szám, p. 9.

Az összes kaszpáznak aminoterminális helyzetében van egy pro-domén, amelynek mérete változó, egy adott aktiválási mód kezdőpontja, amely lehetővé tette ezen enzimek további besorolását (2B. Ábra).

  • Az upstream vagy „iniciátor” kaszpáknak nevezett hosszú pro-domén kaszpázok fehérje-fehérje kölcsönhatás motívumokat tartalmaznak, például a 8. és 10. kaszpázok DED (halál effektor domén) doménjeit vagy az 1., 2., 4. és a kaszpázok CARD-ját (kaszpáz-toborzási domén). 9, amelyen keresztül jelző fehérjekomplexumokba toboroznak, majd önaktiválódnak.
  • A 3., 6., 7. és 14. kaszpázok pro-doménje rövidebb (10–40 maradék), és azokat downstream kaszpázoknak nevezzük: mivel nincs olyan doménjük, amely lehetővé tenné toborzást és oligomerizációt, egy másik kaszpáz hasításával aktiválódnak ( rövid vagy hosszú pro-domén) vagy a B granzim segítségével, ami úgynevezett kaszkád műveletet eredményez. Aktiválásuk különféle fehérje szubsztrátok hasadásához vezet (az áttekintést lásd [8]) az apoptózis legtöbb biokémiai, strukturális vagy morfológiai eseményének eredeténél.

A kaszpák kaszkádos aktiválása lehetővé teszi a kezdeti jel erősítését. A mai napig két fő molekuláris utat azonosítottak kaszpáz aktivációhoz: (1) a sérült mitokondriumból felszabaduló fehérjék által kiváltott út; (2) a plazmamembránon a membránreceptorok aktiválásával kiváltott út.

  • Az egyik hipotézis feltételezi a mitokondriális megapore, az úgynevezett PTPC (permeabilitási átmeneti póruskomplexum) [9] kinyitását, amely egy főleg a külső mitokondriális membrán porinnal (más néven VDAC, feszültségfüggő anioncsatorna) álló porból álló multiprotein komplex és d ' egy adenin nukleotid (ANT) "transzlokátor" a belső mitokondriális membránba illesztve. E modell szerint a proapoptotikus fehérjék (például a Bax) a PTPC-hez kapcsolódva elősegítenék annak megnyílását, ezáltal a mitokondriális mátrix duzzadását okoznák (a víz és az oldott anyagok bejutása miatt a mátrix hiperoszmolaritása okozza). Ennek a terjeszkedésnek a során a belső membrán felületi felülete a külső membránhoz képest mechanikai repedést okoz.
  • Egy másik modell a mitokondriális ATP/ADP csere diszfunkcióját feltételezi, amely a VDAC bezárásához kapcsolódik, protonfelhalmozódást okozva az intermembrán térben, ami a mátrix duzzadásáért és az oxigéngyökök termeléséért egyaránt felelős. Ez a modell azonban nem magyarázza meg, hogy az apoptogén fehérjék felszabadulása hogyan előzheti meg ∆Ψm esését [10].
  • Egy végső modell ehelyett egy pórus képződését javasolja a külső mitokondriális membránban, lehetővé téve a fehérjék felszabadulását a citoszolba a mitokondrium fizikai megváltozása nélkül (lásd alább). A Bax proapoptotikus fehérje e pórus képződésének kezdőpontja lehet, akár közvetlenül kölcsönhatásba lépve a lipidekkel, akár a VDAC-hoz kapcsolódva, akár auto-oligomerizációval vagy oligomerek képződésével ugyanazon család másik tagjával [11].