Terápia-refrakter epilepszia A vizsgált epikranialis stimuláció
Schulze-Bonhage, Andreas
A "farmakorefraktív" betegek számára a nagy frekvenciájú ingerek és az egyenáramú alkalmazások kiindulópontokat nyitnak a fokális epilepsziás rohamokat generáló agyi régió modulálásához. A rohamok ellenőrzésének új módszere.
Az epilepszia az egyik olyan neurológiai betegség, amelynek a legjobb kezelési eredménye van - az összes beteg mintegy kétharmada orvosi roham-profilaxissal éri el a rohammentességet. Azonban a genetikai epilepsziák körülbelül 20% -a és a strukturális epilepsziák több mint 40% -a megmarad, amelyekben még a modern görcsoldók alkalmazásával sem lehet kielégítő rohamkontrollt elérni. A terápia eszkalációja nagy dózisú kombinált kezelések révén gyakran olyan mellékhatásokhoz vezet, mint fáradtság, szédülés vagy ataxia. A nem farmakológiai kezelések alkalmazása ezért fontos lehetőség az ilyen "farmakorefraktív" betegek számára.
Ehhez sebészeti epilepsziás műtéti kezelések vagy agyi stimulációt alkalmazó neuromoduláló kezelések lehetségesek. Az epilepsziás műtéti kezelések eredményei kiválóak tapasztalt epilepsziás központokban - az epilepszia okától függően a rohamok szabadsága a betegek 50–80% -ában érhető el, mások számára előnyös a rohamok gyakoriságának észrevehető csökkenése. Sajnos az epilepsziában szenvedő betegek csak kis hányada alkalmas erre a kezelésre, és sok beteg nem akarja vállalni az agyi műtét kockázatát (1).
Egyes betegeknél szó sincs műtéti beavatkozásról, mivel az epileptogén területeken fontos funkciók találhatók (pl. Motoros vagy nyelvi), és a mindennapi funkciók romlásának kockázatát túlértékelik. A neuromodulatív terápiás megközelítések megfontolhatók ezeknél a betegcsoportoknál (2, 3).
A neurostimuláció formái
Az epilepszia neuromodulációs kezeléséhez nagyfrekvenciás elektromos stimulációt (> 50 Hz) és alacsony frekvenciás stimulációt (vagy egyenáramú stimulációt) alkalmaznak.
A magas frekvenciájú ingerek közvetlenül befolyásolhatják az idegsejtek aktivitását és elnyomhatják az epilepsziás kisülési mintákat. Többek között thalamicus stimulációra (145 Hz) vagy a fókusz reagáló neurostimulációjára használják (100 vagy 200 Hz). A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy az azonnali hatást meghaladóan a hatékonyság hónapokról évekre nőtt. Esetleg a megváltozott hálózati tulajdonságok eredményeként. Ezeket a hosszú távú hatásokat az összes alkalmazott agystimulációs módszerrel megfigyelték, és hosszú távon olyan hatékonysághoz vezetnek, amely úgy tűnik, hogy meghaladja a görcsoldó gyógyszerek hatékonyságát (4).
Az alacsony frekvenciájú és az egyenáramú (DC) stimulációnak különböző hatásmechanizmusa van. Míg a hosszú távú gátlást ("hosszú távú depresszió") az izgalmas neurotranszmitterek csökkent felszabadulásával a lassan alkalmazott egyszeres impulzusok hatásmechanizmusának tekintik (például 0,1–1 Hz frekvenciákon), a katódos egyenáramú stimuláció idegsejtek hiperpolarizációját és így a neuronok kisülési sebességének csökkenését okozza, modulálja a GABA gátló neurotranszmitter felszabadulását és a glutamaterg neuronok kalciumfüggő szinaptikus plaszticitását (5).
A nagyfrekvenciás stimuláció és a DC stimuláció is bizonyította hatékonyságát az epilepsziás roham aktivitásának megszakításában állatkísérletekben.
A neuromoduláció módszere
A vagus idegstimulációt, amelyben a nyak 10. koponyaidegét elektromosan stimulálják, több mint 20 éve létrehozták. Ez a noradrenalin és a szerotonin kiterjedt felszabadulásához vezet az agyban, a betegek átlagosan 20–30% -kal csökkentik a rohamok gyakoriságát. Hosszú távon úgy tűnik, hogy a hatékonyság tovább növekszik (4). Gyakori mellékhatások a rekedtség és a torok irritációja a stimuláció során.
Európában az elülső talamusz magok stimulálása is megengedett. Célja a roham aktivitásának elterjedésének megzavarása, különösen a fronto- és temporomális irányban, az agy központi kapcsolási pontján keresztül. A közeljövőben várhatóan egy európai nyilvántartás várható kezelési eredményei lesznek. Ezt az invazív stimulációs módszert viszonylag kevéssé használják Európában, részben a hangulatra és a memória teljesítményére gyakorolt lehetséges negatív hatások miatt.
Az epilepsziás fókusz stimulálása
Egy másik stimulációs koncepció az epilepsziás tevékenység eredeti területére irányul. Az Egyesült Államokban erre a célra egy beültethető készüléket engedélyeztek, amely folyamatosan figyeli az agyi aktivitást, és amikor epilepsziás aktivitást észlel, rövid nagyfrekvenciás ingerlést vált ki a rohamok megszakításához. Habár kritikát fogalmaztak meg a rohamok detektálására szolgáló algoritmusok sajátosságaira és a rohammegszakítások nem egyértelmű sikerességi arányára vonatkozóan (6), ez a „válaszfókusz-stimuláció” bebizonyította az epilepsziás fókusz elektromos stimulációjának hatékonyságát. Hosszú távú kezeléssel a rohamok gyakorisága átlagosan megfeleződött (7) - kiváló kognitív toleranciával (8).
A fókuszstimulációnak ez a formája azonban Európában nem áll rendelkezésre, ezért impulzusgenerátor és elektródák beültetésére van szükség a koponyaüregben. Ezért érdekesnek tűnik további megközelítéseket kipróbálni az epilepsziás fókusz stimulálására.
A stimuláció a koponyán keresztül is végbemehet, embernél általában transzkranialis mágneses stimulációként (TMS) vagy egyenáramú (DC) stimulációként. A 7 kontrollált vizsgálat közül csak 2-ben tapasztalták, hogy az ismételt alacsony frekvenciájú transzkranialis mágneses stimulációnak jelentős hatása volt a rohamok gyakoriságára (9), ezért ezt a kezelést biztonságosnak tekintik, de csak speciális egyedi esetekben. A transzkután magas frekvenciájú elektromos stimulációval ellentétben a transzkranialis egyenáramú stimuláció jól tolerálható; a beteg érezheti a stimuláció kezdetét és végét.
A katódos DC stimulációkat kisebb járóbeteg-kezelési sorozatok formájában alkalmazták farmakorezisztens epilepsziában szenvedő betegek számára, napi többnyire 20 perc időtartamú és 1-2 mA áramerősséggel az epilepszia különböző formáiban. A betegek első sorozatában a rohamok csökkenését figyelték meg epilepsziás görcsökben (10), Lennox-Gastaut szindrómában (11), Rasmussen encephalitisben (12) és egy rosszul beállított betegnél (13), a CSWS/ESES kezeléssel kapcsolatos kísérletek során (14) és nem mutatott sikert a frontális lebeny epilepsziában (15).
Az egyetlen kontrollált vizsgálatot (16) a kortikális fejlődés rendellenességeiben szenvedő betegeknél végezték. A fókuszterületen egyetlen 20 perces DC stimuláció mellett is jelentősen csökkent a tüske gyakorisága az EEG-ben, amely hetekig tartott, és unifokális betegeknél a rohamok gyakorisága is csökkent a kontroll csoporthoz képest.
Az egyenáramú ingerek alkalmazása a kiválasztott intenzitások miatt biztonságos területen zajlik (17, 18), és kognitívan tolerálják az egészséges teszt személyek is (19).
Epikraniális stimuláció hosszú távú kezelésre
Az epilepsziás betegek hosszú távú alkalmazásához beültethető eszközre van szükség. Egy ilyen "EASEE" nevű stimuláló készüléket jelenleg tesztelnek (1. ábra). Ezt egy speciális elektróda-konfiguráció és a különböző ingerformák kombinálásának képessége jellemzi.
1. Az elektróda: Az EASEE rendszer a koncentrikus körök Laplace-elrendezéséből származó elektródot használ a források lokalizálásához. Központi elektróddal és 4 elektródával, amelyek körül forgásszimmetrikusan vannak elrendezve, nagyobb elektromos mezők behatolási mélysége érhető el, amely annak ellenére, hogy a stimulációs hely és az agy között fekszik a koponyacsont és a külső folyadéktér, elegendő áramot indukál a modellszámításokban az agy aktivitásának modulálására (2. ábra).
2. AC stimuláció: A készülék magas frekvenciákon stimulálhatja a fókuszt, legfeljebb 400 Hz frekvenciatartományban. A jelenlegi vizsgálatban kezdetben 130 Hz-es ingerlési frekvenciát alkalmaznak, mint más eszközökben gyakran használják az agy stimulálására. Ez a stimuláció olyan intenzitással történik, amelyet a páciens nem érzékel rövid, egyenként fél másodperces törés formájában. Mindössze 6 perc teljes napi expozíció esetén ez körülbelül megfelel az RNS-rendszerrel történő stimuláció időtartamának a publikált tanulmányi adatok szerint.
3. DC stimuláció: Az egyenáramú stimuláció egyik változatát (ULFA, „ultra-alacsony frekvenciájú aszimmetrikus stimuláció”) alkalmazzák nagyon aszimmetrikus stimuláció formájában az elektródok korróziójának elkerülése érdekében. Ezt a DC-szerű stimulációt napi 20 percig alkalmazzák, a fentiekben említett epilepsziában a transzkranialis DC-stimulációval kapcsolatos vizsgálatokhoz hasonlóan, szintén az észlelési küszöb alatt lévő intenzitással.
A kezelés individualizálása az epilepsziás fókusz területe fölötti elhelyezés formájában történik, amelyet EEG vizsgálatokkal vagy rendelkezésre álló MR tomográfia alapján határoznak meg.
"EASEE II" klinikai vizsgálat
Miután az eredetileg transzkután vizsgálati ingerek jó tolerálhatóságot mutattak, az első klinikai vizsgálat 2019-ben kezdődött, amelynek elsődleges célja az epikraniális fókuszstimuláció hosszú távú biztonságának dokumentálása volt. Azok a betegek vehetnek részt, akik 2 epilepszia elleni gyógyszer alkalmazása ellenére továbbra is fokális epilepsziás rohamokban szenvednek. A felvételhez szükséges, hogy a fókusz régiója ismert legyen az EEG vagy MRI eredmények alapján, és hogy a betegeknek legalább 3 havi, jól dokumentált rohama legyen.
A már felvett betegek példái a 3. ábrán láthatók: A domináns epilepsziás fókusz EEG vagy képi indikációi jelentik az alapot a stimuláció helyének meghatározására a roham-szemiológia megfelelő egybehangzó eredményeivel.
A kezdeti tapasztalatok azt mutatják, hogy a rendszer problémamentesen beültethető a fejbőr alá, és a betegek jól tolerálják. Hosszú távú progressziókra van szükség annak értékeléséhez, hogy mennyire hatékony a rohamok gyakoriságának vagy súlyosságának csökkentése. További vizsgálatokra is szükség lesz a stimuláció leghatékonyabb formáinak és paramétereinek kiderítéséhez.
- Az EASEE készülékkel az epilepsziás gócok epikranialis stimulációja hosszú távú kezelésre használható.
- Mind a nagyfrekvenciás ingerek, mind az egyenáramú alkalmazás használhatósága új megközelítéseket nyit az agy régiójának modulálására, amely fokális epilepsziás rohamokat generál.
- Jelenleg a betegek megfelelő epilepsziás központokba rendelhetők (a németországi Freiburgon, Bonnon, Frankfurtban és Mainzon, valamint a belgiumi Genten kívül) az első kezelési vizsgálatokhoz.
- A hangsúly itt a terápiás megközelítés biztonságának dokumentálására összpontosul, de az eredményességre vonatkozó kezdeti adatokat is rögzítik.
- Nagy érdeklődés, hogy ez a minimálisan invazív eljárás ugyanolyan sikeres lesz a fokális epilepsziák kezelésében, mint az USA intrakraniálisan beültetett rendszere az epilepsziás fókusz reagáló neurostimulációjára. ▄
Prof. Dr. med. Andreas Schulze-Bonhage
Epilepszia Központ, Freiburgi Egyetemi Klinika
Összeférhetetlenségi nyilatkozat: A szerző tanácsadói díjakat, utazási költségeket és pénzt kapott a klinikai vizsgálatokért a Precicis vállalattól egy harmadik fél számláján.