Tüdőrák Mi más a nőknél
Serke, Monika
A tüdőrák epidemiológiailag és klinikailag eltérhet a nemektől függően: Jelenleg a nőknél a tüdőrák előfordulása még mindig növekszik, míg a férfiaknál most csökken. Az NSCLC minden szakaszában a terápiás nők jobb prognózissal rendelkeznek.
A tüdőrák világszerte a rákos megbetegedések egyik leggyakoribb oka (1). Rossz prognózisuk van, a stádiumfüggetlen 5 éves túlélés 15–17%. A nők esetében az 5 éves túlélési arány valamivel kedvezőbb, körülbelül 21%, szemben a férfiak 15% -ával (2).
Szövettanilag megkülönböztetik a ritkább (15%) kissejtes tüdőrákot (SCLC) és a gyakoribb (85%) nem kissejtes tüdőrákot (NSCLC). A diagnózis idején az NSCLC 75% -a lokálisan előrehaladott vagy áttétes stádiumban van.
Az inhalációs cigarettázás továbbra is a fő kockázati tényező a férfiaknál és a nőknél (3). Ettől függetlenül a nem dohányzóknál egyre több tüdőrák figyelhető meg: Eredetüktől függően a tüdőrákok 10–30% -a fordul elő ebben a csoportban. Gyakran vannak genetikai elváltozásaik, amelyek jobb prognózist ígérnek (4).
2016-ban 16 481 nő és 29 324 férfi halt meg tüdő rosszindulatú daganataiban Németországban (2). Észrevehető eltérés mutatkozik a nemek között - ellentétes tendenciával: az 1990-es évek vége óta nőtt az életkor szerint standardizált előfordulási arány és a halálozási arány a nők körében, míg a férfiak körében csökkent, feltehetően a dohányzási szokások megváltozása miatt. A 40 éves korig a tüdőrák előfordulása mindkét nemnél azonos. Csak idősebb korban több férfi betegszik meg, mint nő.
A nők életkor szerinti standardizált tüdőrák előfordulása és halálozási aránya Európában és az Egyesült Államokban eddig mindig lényegesen alacsonyabb volt, mint a férfiaké - valószínűleg azért, mert a nők ritkábban dohányoztak, később kezdtek és/vagy kevesebb cigarettát szívtak naponta. Ez a tendencia azonban az USA-ban is megfordult: Itt, 2018-ban a fiatalabb nők megelőzték a férfiakat a tüdőrák előfordulása szempontjából (5, 6).
A férfiak és a nők dohányzási szokásai világszerte eltérnek. A nők körében a dohányzás gyakorisága világszerte 0,6 és 335,6/100 000 között van - nyilvánvalóan a kulturális szokásoktól függően. Az Egyesült Államokban és Európában a nők nikotinfogyasztása az 1940-es és 1950-es évek között jelentősen megnőtt, és az 1980-as évek óta csökken. A nők jelenlegi dohányzási aránya az Egyesült Államokban 22%, Németországban pedig 21%.
Az angliai nők megfigyeléses tanulmánya (7) kimutatta, hogy az ötvenes, hatvanas és hetvenes éveiben járó dohányos nők körében az összes halálozás kétharmada nikotinnal kapcsolatos. Az azonos korú nemdohányzókhoz képest a dohányos nők legalább 10 évet veszítenek statisztikai várható élettartamukból. A 40 éves kor előtti dohányzásról való leszokás csökkenti a dohányzási halálozás 90% -át, a dohányzásról pedig 30 éves kor előtt a dohányzási halálozás akár 97% -át is.
A dohányzók kora Németországban csúcsértéket mutat a fiatalabb korcsoportokban a 25 és 30 év közötti férfiak, a 20-25 év közötti nők esetében. Van azonban egy tendencia - valószínűleg az intenzívebb oktatás miatt -, hogy a serdülők és a fiatal felnőttek között csökken a dohányzók aránya, amint azt Nyugat-Pomeránia tanulmánya mutatja (8).
A cigarettafüst több mint 100 mutagén és karcinogén keveréket tartalmaz, amelyek hatással vannak a DNS-re és a sejtosztódásra. Ez kihívást jelent minden javítási kapacitás számára. A legerősebb rákkeltő anyagok a policiklusos aromás szénhidrogének (PAH-k), a nitrozaminok és az aromás aminok.
A dohányzó nőknél nagyobb a tüdőrák kockázata
A nőknél nagyobb a tüdőrák kockázata, mint az azonos cigarettafogyasztású férfiaknál; és nőknél az adenokarcinómák kevesebb csomagolási év után jelentkeznek, mint a férfiaknál (9, 10).
Molekuláris szinten különböző javítási mechanizmusokat figyeltek meg a nemek vonatkozásában, például a nők csökkent DNS-javító képessége (DRC). Aktívabb nikotin-anyagcserét, magasabb nikotin-clearance-t és ezáltal gyorsabb nikotin-lebontást is tárgyalnak nőknél (11). Ez a megnövekedett nikotin-clearance magasabb a menopauza előtti nőknél, mint a posztmenopauzás nőknél, és nő a hormonális fogamzásgátlókkal és a terhesség alatt. Lehetséges, hogy a reproduktív korú fiatalabb nők intenzívebben dohányoznak, mint a férfiak, a nikotinbevitel növelése érdekében.
Az ELCAP tüdőrák szűrővizsgálata (12) 2,7-szeresére növelte a tüdőrák kockázatát és magasabb a tüdőrák prevalenciája a dohányzó nőknél, mint a dohányzó férfiaknál. Ezzel szemben a nőknél a túlélés jobb volt (HR: 0,48).
Egy koreai szűrővizsgálat (13) olyan nőknél fedezte fel a tüdőrákot, akik kevesebb évig dohányoztak a csomagolás után, valamint a tüdőfunkció súlyosabb károsodását, mint a férfiaknál. A nőknél magasabb érzékenységet találtak, valószínűleg a kisebb tüdőmennyiség vagy más genetikai, hormonális vagy anyagcsere tényezők miatt.
A "soha nem dohányzók" tüdőrák kockázata magasabb a nőknél, de a dohányzók körében mindkét nemnél egyformán nőtt (14).
Az 1970-es évektől kezdve az ipar marketingkampányokkal javasolta különösen a nőket és a lányokat, hogy könnyű cigarettával "egészségtudatos" dohányzás lehetséges. A nők 50% -a ezután könnyű cigarettára vált. De a szenvedélybetegek nikotinigényének kielégítése érdekében a könnyű cigaretta mélyebb belégzéshez és gyakoribb dohányzáshoz vezetett, feltételezték, hogy a perifériás tüdőszekciók még intenzívebben vannak kitéve a karcinogén anyagnak.
A passzív dohányzás a tüdőrák egyik kockázati tényezője, és nőknél gyakrabban fordul elő, mint férfiaknál. 2004-ben a gyermekek 40% -a, a férfiak 33% -a és a nemdohányzók 35% -a világszerte másodlagos dohányzásnak volt kitéve. A dohányzók nemdohányzó feleségeinél 24% -kal magasabb a tüdőrák kockázata, közvetlen összefüggésben van a passzív dohányzás intenzitása és a tüdőrák kockázata között (15).
Németországban a 100 tüdőrákos esetből körülbelül 9-15 olyan foglalkozási karcinogén anyagokat okoz, mint az azbeszt és a kvarcpor, a dízel kipufogógázai, a policiklusos aromás szénhidrogének és a nikkelpor, amelyek elsősorban a férfiak munkahelyén fordulnak elő.
Európán kívüli országokban fontos szerepet játszanak a nyitott kályhákból vagy kemencékből származó konyhai és tűzhely-kipufogógázok (16), amelyeknek a nők különösen ki vannak téve. A jövőben kritikusan figyelni kell a munkahelyi inhalációs expozíciót, például a nyomtató festékkibocsátását.
A radon (17), a konyhai kipufogógázok, azbeszt, nehézfémek, másodlagos füst, vírusfertőzések („humán papillomavírus fertőzés”) vagy hormonális hatások további tüdőrák kockázati tényezők lehetnek.
A háztartásban dolgozó nők fokozott kockázatnak vannak kitéve az épületekben lévő radon természetes expozíciója miatt, különösen az alsó szinteken.
Az ösztrogének stimulálhatják a normál sejtek és a tüdőben lévő tumorsejtek növekedését; Az antiösztrogének lassíthatják az ösztrogénfüggő tumor növekedését.
A posztmenopauzás hormonterápia szerepét illetően ellentmondásos eredmények vannak. A "Women Health Initiative klinikai vizsgálatok" nem találtak magasabb kockázatot a tüdőrákra a hormonokat szedő nők esetében, de jelek mutattak összefüggésre a reproduktív állapot, a hormonterápia alkalmazása és a tüdőrák kockázata között (18).
Az ösztrogénnel és a progesztinnel végzett hormonterápia posztmenopauzás nőknél nem mutatta a tüdőrák gyakoribb előfordulását (19), de a tüdőrákos halálozások számának növekedését.
Tüdőrák nemdohányzóknál
Világszerte a tüdőrák kb. 25% -a nemdohányzókban fordul elő. Világszerte a tüdőrákos betegek fele nem dohányzó (20). A soha nem dohányzó tüdőrák (LCINS) a nőknél gyakoribb, mint a férfiaknál - a tüdőrákos betegek teljes csoportjához viszonyítva a nemdohányzók aránya a férfiakban 8%, a nőknél azonban 20% -kal lényegesen magasabb (21-23 ). Az LCNIS speciális patogeneziséről tárgyalnak: ezek gyakrabban adenokarcinómák, a betegek többnyire fiatalabbak, gyakrabban nők és gyakrabban vannak vezető mutációk.
A tumor génmutációi vagy transzlokációi egyre fontosabbak, mint prognosztikai tényezők és a célzott terápiák célpontjai. A kemoterápiával vagy az immunterápiával összehasonlítva a célzott terápiák hatékonyabbak és jobban tolerálhatók, ezért választott terápiát jelentenek, ha bebizonyosodott egy kezelhető meghajtó mutáció.
A leggyakoribb kezelhető vezető mutáció az EGFR mutáció ("epidermális növekedési faktor receptor"). Az aktiváló EGFR mutációkat a nőknél gyakrabban találják meg, mint a férfiaknál. A tüdőrák 10–15% -ában fordulnak elő, főleg nem laphámsejtes daganatokban, különösen nemdohányzó nőknél és ázsiaiaknál.
A tirozin-kináz gátlókkal (TKI) és a kemoterápiával összehasonlítva EGFR-mutációban szenvedő japán betegeknél (24) az alcsoport-elemzés alacsonyabb halálozási kockázatot mutatott a nőknél, mint a férfiak esetében (HR: 0,68). Egy metaanalízis minden alcsoportban megerősítette a megcélzott EGFR-TKI előnyét a kemoterápiával szemben (HR: 0,37). Az előny nagyobb volt a soha nem dohányzók (HR: 0,32) és a nők (HR: 0,33) esetében; Az általános állapotnak, életkornak, etnikumnak vagy szövettannak azonban nem volt prognosztikai hatása (25).
Az EML4-ALK transzlokáció az összes adenokarcinóma körülbelül 3% -ában fordul elő, nőknél gyakrabban, mint férfiaknál, és lehetővé teszi a különböző ALK-gátlókkal történő célzott terápiát. A túlélés itt is lényegesen hosszabb célzott terápia alatt, mint önmagában kemoterápia alatt. Az alcsoportelemzések gyakran előnyt mutatnak a női kollektívák számára (25–27).
A pozitív családi kórtörténet jelentősen megnöveli a tüdőrák kockázatát a dohányzó és nemdohányzó nőknél (28). Az ikertanulatok a tüdőrák genetikai hajlamát is jelzik, különösen nőknél.
A tüdőrákos betegek nyilvántartási vizsgálata összehasonlította a dohányzók (n = 1751) és a nemdohányzók (n = 818) hisztológiáját az örökletes hatások tekintetében, és egyértelmű összefüggéseket talált a pozitív családi kórtörténet tekintetében az NSCLC-ben, de az SCLC-ben nem. A hatás különösen a nem laphámsejtes nem dohányzóknál mutatkozott meg, különösen a nőknél. Ez az elemzés megerősítette a tüdőrák genetikai hajlamát, különösen nem dohányzó, nem PLECA NSCLC-s nőknél (29).
A pikkelysmr és a kissejtes karcinóma a legszorosabban összefügg a dohányzás előzményeivel, és gyakoribbak férfiaknál, mint nőknél.
Az adenokarcinóma kevésbé szorosan kapcsolódik a nikotinfogyasztáshoz; mind a dohányosok, mind a nem dohányzók esetében előfordul.
A bronchioloalveolar carcinoma 2-4-szer gyakoribb nőknél, mint férfiaknál (30).
A prognózis különbségei a terápia alatt
Az NSLC minden szakaszában 86 800 beteggel (31) végzett 39 vizsgálat meta-elemzése összehasonlította az NSCLC-ben szenvedő férfiak és nők túlélését, és a dohányzási állapotot és a szövettan figyelembevételével szignifikánsan jobb nők túlélését (HR: 0,78) állapította meg. Összességében a nők hosszabb ideig éltek, mint a férfiak, bár a nőknél az adenokarcinómák magasabb aránya nem vezetett jobb prognózishoz. A nikotinfogyasztás figyelembevételével is nyilvánvalóvá vált a nők túlélési előnye - dohányzási szokásaiktól függetlenül.
A tüdőrák randomizált terápiás vizsgálata gyakran jobb túlélést mutat a nők számára. A női nem független, kedvező prognosztikai tényező a túlélésre, amint azt számos adatbázis-elemzés megerősítette.
A nyilvántartási vizsgálatokban a tüdőrákos nők a betegség stádiumától függetlenül átlagosan 12,4 hónapot éltek, lényegesen hosszabb ideig, mint a férfiak 10,3 hónapos korban (32).
18 967 65 évesnél idősebb beteg elemzése azt mutatta, hogy a stádiumtól és a terápiától függetlenül a nők tüdőrák-specifikus túlélése körülbelül 25% -kal jobb, mint a férfiaké. Ezt az előnyt a nőknél adeno vagy nagysejtű NSCLC esetén figyelték meg, de nem pikkelysmrben és kezeletlen nőknél sem (33).
3 retrospektív japán műtéti vizsgálatban 1989-ben, 1994-ben és 1999-ben a nők túlélése minden időszakban és szakaszban jobb volt. Valószínűleg a jól differenciált, lassan növekvő adenokarcinómák nagyobb aránya járult hozzá a jobb prognózishoz (34) .
Számos megfigyelés azt mutatja, hogy a nők túlélési előnyt élveznek a nem laphámsejtes CA-ban szenvedő korai stádiumú reszekció után, valószínűleg azért is, mert a korai bronchioloalveoláris carcinomák százalékos aránya itt magasabb volt, mint a férfiaknál.
Az R0 reszekció után 1242 betegnél műtött NSCLC-ben a túlélés jobb volt a 60 év feletti nőknél, mint a férfiaknál (34).
A prospektív vizsgálatokban is a női nem a túlélés prognosztikai tényezője volt (35), alacsonyabb a halálozás valószínűsége, és alacsonyabb a morbiditása és a mortalitása a tüdőrák reszekciójában. A nők lényegesen fiatalabbak voltak, nagyobb valószínűséggel voltak adenokarcinómák, és korábban diagnosztizálták őket, mint a férfiak. Az életkor és a stádiumhoz igazított 5 éves túlélés (60% vs. 50%) szignifikánsan jobb volt a nőknél.
A neoadjuváns kemoterápia után is a N2-NSCLC a III. Stádiumban túlélési előnyt mutatott a nők számára. A női nemnek ezt az előnyét a Sugárterápiás Onkológiai Csoport (RTOG) tanulmányaiban találták meg sugárzás és kombinált kemo-sugárkezelés alatt is (nőknél 11,4 hónap, férfiaknál 9,9 hónap) (36).
A szelektálatlan, előrehaladott NSCLC terápiás vizsgálataiban a nőknek nagyobb az előnyük, mint a férfiaknak. Az 1974–1987 közötti 13 SWOG-vizsgálat 2500 betegének elemzésében a női nemet, mint független prognosztikai tényezőt kedvezőbbnek tartották, hosszabb medián és 1 éves túléléssel (37). Ez utóbbi a nőknél 19%, a férfiaknál 14% volt.
9 prospektív RTOG vizsgálat (1) 1 365 betegének metaanalízise szignifikánsan magasabb halálozást mutatott a férfiaknál, mint a nőknél. Az egyedül élő nők túlélése lényegesen jobb, mint az egyedül élő férfiaké (HR: 0,72), a házas férfiaké pedig az egyedül élőké (HR: 1,36).
A sugárterápia (39) az I – III. Szakaszban is előnyt jelentett a nők javára: korábbi daganatos stádiumuk volt, a kevesebb dohányzás (gyakrabban 1%) nem különbözik a férfiak (38%) és a nők (36%) között.
Az immunterápiás vizsgálatok során az alcsoportelemzések gyakran túlélési előnyöket mutatnak a nők számára. Az IMpower-130 vizsgálatban például a kombinált immunokemoterápia túlélési előnye önmagában a kemoterápiával szemben nagyobb volt 0,66 HR-rel rendelkező nőknél, mint férfiaknál (HR: 0,87) (43). Egy másik tanulmány hasonló eredményeket talált (44).
Az immunrendszerrel kapcsolatos toxicitást gyakrabban figyelték meg nőknél (48%), mint férfiaknál (31%) (45). A nők szteroidokat is kaptak gyakrabban (63% vs. 41%), és gyakrabban hagyták abba az immunterápiát (17% vs. 7%). Az immunrendszeri toxicitás prognózisa nem romlott az immunrendszeri toxicitással rendelkező nőknél.
A PD-L1 erősen pozitív daganatokban (PD-L1> 50%) a férfiak jobban részesültek, ha összehasonlították az egyedüli immunterápiát a kemoterápiával (HR: 0,29 versus 0,75 a nőknél). Ebben a tanulmányban azonban a nem dohányzók sem részesültek előnyben (HR: 0,9) (46), így az immunmonoterápia kapcsán a női nem nem prognosztikai tényező.
A PD-L1 expresszió áttekintése összefüggéseket mutatott a PD-1 státusz és a válasz között, de nem függ a nemtől (47).
Összefoglalva: a nem kissejtes tüdőrákban rendszeresen fennáll a túlélési előny a női nem számára. Ez különösen igaz a nemdohányzó betegek csoportjára, akiknél gyakrabban vannak meghatározott genetikai variánsok, amelyek lehetővé teszik a célzott terápiákat. A női nem csak immunmonoterápia esetén nem prognosztikai tényező.
- A tüdőrák előfordulása kissé csökken a férfiaknál, és nő a nőknél, különösen fiatalabb és középkorúaknál.
- Fontos ok a nők növekvő nikotinfogyasztása.
- A nők magasabb rákkeltő érzékenysége ellentmondásos.
- Hormonális befolyás lehet a tüdőrákképződésre.
- A nők egyéb rákkeltő anyagai a radon-expozíció és a konyhai füst.
- A vezetőmutációk a nem dohányzó nőknél gyakrabban fordulnak elő, és lehetővé teszik a célzott terápiát, amelynek során a betegség jelentősen tovább halad.
- Az NSCLC minden szakaszában a nők jobb prognózissal rendelkeznek, mint a terápiás férfiak.
- Kombinált immun kemoterápiával a toxicitás magasabb a nőknél, de a prognózis is jobb.
- Immun monoterápia esetén a női nemnek nincs prognosztikai hatása. ▄
Dr. med. Serke Monika
Thorax Központ vezetője, Hematológiai, Onkológiai, Pneumológiai és Palliatív Orvostudományi Klinika, Protestáns Kórház Hamm
Összeférhetetlenségi nyilatkozat: A szerző előadási és tanácsadási díjakat kapott az AstraZeneca, a BMS, a Boehringer-Ingelheim, a Celgene, a Lilly, a Merck, az MSD, a Pfizer, a Roche és a Takeda részéről, valamint a Boehringer-Ingelheim, a Roche és a Hexal kongresszusi és utazási költségeit, valamint pénzt. klinikai vizsgálatok Roche, BMS, MSD, AstraZeneca és AbbVie részéről.