Új kapcsolat az emelkedett homocisztein szint, a rák és a betegség között
UMR 8601, farmakológiai és toxikológiai kémiai és biokémiai laboratórium, CNRS-Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, 45, rue des Saints Pères, 75006 Párizs, Franciaország
Metionin-ciklus és a kénvegyületek metabolizmusa
Az emlőssejtek funkciójuk számos metabolikus kénvegyülettől függ, amelyek az esszenciális aminosav metionin metabolizmusából származnak [1] (1.ábra). A metionin (Met) az S-adenozil-metionin vagy a SAM, a metionin-adenozil-transzferáz által szintetizált metabolit, előfutára. A kén szulfóniummá történő aktiválása lehetővé teszi a SAM számára, hogy számos molekulán (DNS, RNS, fehérjék, szerves vegyületek) részt vegyen a metil (CH3) transzfer reakcióiban. Ennek eredményeként a SAM részt vesz a géntranszkripció modulálásában, a hisztonfehérjék epigenetikai kódjában, bizonyos makromolekulák, például kreatin vagy foszfatidilkolin, a lipidmembránok fő alkotórészének, bioszintézisében. A metilcsoportok univerzális donoraként betöltött szerepe mellett a SAM részt vesz a poliaminok (spermin és spermidin), számos biológiai folyamatot szabályozó szerves vegyületek bioszintézisében is. A SAM részt vesz bizonyos makromolekulák (riboszomális RNS [rRNS] és transzfer RNS [tRNS], lipoát) módosításában és bioszintézisében is. keresztül kémiai csoportok beépítése gyökös úton vagy 1 kén-iliden keresztül [2, 3] (1.ábra).
Metionin-ciklus és a kénvegyületek metabolizmusa. Egyes kénvegyületek metabolizmusa a vitaminok és/vagy fémek bevitelétől függ. Ez különösen igaz a homocisztein (HCys) metabolizmusára, amelynél a B9-vitamin, a B12-vitamin és/vagy a cink ellátása elengedhetetlen annak metioninná (Met) való metilezéséhez, és amelyen a ciszteinné ( Cys) a B6-vitamin és a hem bevitelétől függ. A Met és Cys alkalmazását a fehérje bioszintézisében nem mutatják be. SAM: S-adenozil-metionin; SAHCys: S-adenozil-homocisztein; THF: tetrahidrofolát; CH3-THF: 5-metil-tetrahidrofolát; dTMP: dezoxi-timidin-monofoszfát; MT: metil-transzferázok; CBS: cisztationin-β-szintáz; CSE: cisztationin-γ-liáz; NMDA: N-metil-D-aszparaginsav.
(→) Lásd P. Kamoun összefoglalását, Kisasszony n ° 6–7, 2004. június – július, 697. oldal
A kénvegyületek anyagcseréjének és a hiperhomociszteinémia deregulációja
Tekintettel a kénvegyületek fent említett alapvető szerepére, sejtkoncentrációik és jelátviteli útjuk deregulációja gyakran súlyos patológiákkal társul. Például a Met metabolizmusának hiányosságai felelősek a hiperhomociszteinémiáért, egy metabolikus betegségért, amelyet magas homociszteinszint jellemez, és amely többek között mentális retardációval és az érrendszeri balesetek, például az iszkémia, a szívizom és a stroke nagy kockázatával jár [8]. A HCys mérgező hatása (2. ábra) [8, 9] például annak a képessége, hogy homociszteinsavvá oxidálódhat, amely vegyület aktiválja az NMDA (N-metil-D-aszparaginsav) receptorokat, és megnöveli a kalciumionok és a d 'aktivált oxigén intracelluláris koncentrációját. faj. A HCys átalakítható HCys-tiolaktonná (HTL) is egy szerkesztési hiba során, amikor a HCys-t metionil-tRNS-szintetáz helytelenül választja Met-nek. A ciklikus tioészter, a HTL reagál bizonyos fehérjék lizinmaradékaival az N-homociszteinilációnak nevezett folyamatban, amely megváltoztatja a módosított fehérjék biológiai funkcióját [9] (2. ábra).
A homocisztein sejttoxicitásának bizonyos molekuláris bázisai. Az emelkedett homocisztein (R-SH) szintek által kiváltott toxikus hatásokat ez az ábra ismerteti. A homocisztein (HCys) oxidálható homociszteinsavvá (R-SO3H), amely vegyület részt vesz az idegsejtek degenerációjában és az aktivált oxigéntermékek termelésében. A HCys a HCys-tiolakton prekurzora, amely reagál bizonyos fehérjék (fibrinogén, alacsony vagy nagy sűrűségű lipoproteinek, albumin, hemoglobin, ferritin) Lys-maradékaival, ami csökkenti vagy megváltoztatja működésüket. A HCys emellett endoplazmatikus retikulum stresszt is okoz (a fehérjék gyenge hajtogatása), amely a koleszterin és a triglicerid bioszintetikus utak deregulációjával jár. Végül, amint megmutattuk [11], a magas HCys-szintek, az átmenetifém-homeosztázis zavarával kombinálva, részt vesznek a protéziscsoport katalázról szulfémá alakításában. A haem ezen módosítása a kataláz bioaktivitásának visszafordíthatatlan gátlását idézi elő, és részt vehet a rák bizonyos formáinak és a neurodegeneratív betegségek etiológiájában.
Kapcsolat a homocisztein, a rákos megbetegedések és a neurodegeneratív betegségek között ?
Különböző tanulmányok azt is sugallják, hogy a HCys rendellenes szintje a rákos sejtek szaporodásával és különféle neurodegeneratív betegségekkel jár. Ezekben a patológiákban az átmenetifémek (pl. Vas és réz) homeosztázisának zavaráról és az antioxidáns rendszerek aktivitásának változásáról számoltak be [10, 11]. Különösen igaz ez a katalázra, egy enzimre, amely a hemet protetikus részként mutatja be, és alapvető szerepet játszik a sejtek magas koncentrációjú H2O2-vel összefüggő oxidatív károsodásoktól való megvédésében. Ezen megfigyelések alapján feltételeztük, hogy az átmeneti fém homeosztázisának megzavarásával járó kóros HCys-szint központi szerepet játszhat a rákos megbetegedések és a neurodegeneratív betegségek etiológiájában. keresztül a kataláz aktiválása, ami a H2O2 sejtkoncentrációjának növekedéséhez és jelátviteli útvonalainak módosításához vezet [11].