11. fejezet - DOC dokumentum
Dokumentumok
MONOGÉN BETEGSÉGEK A monogén betegségek olyan betegségek, amelyeket egyetlen gén mutációi okoznak; ezeket a mutációkat generációk egymás után továbbítják a mendeli típus szerint: autoszomális domináns, autoszomális recesszív vagy X-kapcsolt. Ezért a monogén betegségeket Mendeli betegségeknek is nevezik1, és felsorolják azokat az Mendeli öröklődés (MIM) katalógusban, amelyet Victor McKusick professzor szerkesztett ( az utolsó, 12. kiadást 1998-ban nyomtatták); az OMIM online verziója folyamatosan frissül és világszerte elérhető (lásd az 5.4. keretet). Az OMIM körülbelül 14 000 fenotípust és gént tartalmaz, amelyekből körülbelül 10 000 bejegyzés felel meg a monogén betegségeknek. A monogén betegségek a genetikai betegségek egyik fő kategóriája, mind számukban, mind gyakoriságukban, valamint a morbiditásra és a halálozásra gyakorolt fontos következményeiben, különösen a gyermekeknél. A legtöbb monogén betegség klinikailag az újszülött korában vagy gyermekkorban nyilvánul meg. Az ismert monogén betegségeknek csak körülbelül 10% -a kezdődik klinikailag a pubertás után, és csak körülbelül 1% -a a reproduktív időszak vége után.
A MONOGÉN BETEGSÉGEK MOLEKULÁRIS ÉS BIOKÉMIAI ALAPJAI.
E betegség-alcsoportok általános jellemzőit és átviteli kritériumait az 5. fejezet ismertette.
2 A molekuláris orvoslás megpróbálja megmagyarázni azokat a mechanizmusokat, amelyek révén bizonyos genetikai módosítás meghatározza az adott klinikai fenotípust. A 6. fejezet bemutatta a mutációtermelés jellegét és mechanizmusait; ez az alfejezet főként a mutációk következményeinek megértésére összpontosít egy géntermék mennyiségére és funkcióira, valamint annak magyarázatára, hogy ezek a változások miért vagy nem patogének egy adott sejtben, amely egy adott fejlődési szakaszban van. A mutációk négy kategóriáját különböztethetjük meg a kódolt fehérjék működésére: mutációk funkcióvesztéssel, mutációk funkciónyereséssel, mutációk új funkció megszerzésével és olyan mutációk, amelyek abnormális időbeli kifejezéshez (heterokrónikus expresszió) vagy térbeli expresszióhoz (ektopikus expresszió) vezetnek. A ritkábban használt osztályozás szerint a mutáns allélek a következőkre oszlanak: null vagy amorf allélok (amelyek nem termelnek fehérjét), hipomorf allélok (kis mennyiségű fehérjét vagy alacsony aktivitású fehérjét termelnek), megnövekedett mennyiségű fehérjét vagy megnövekedett aktivitású fehérjét kódolnak), neomorf allélok (amelyek új aktivitással kódolják a fehérjéket) és antimorf allélek (amelyek antagonizálják a normál allél aktivitását).
Meg kell jegyezni, hogy egyes gének és a fent bemutatott mutációs kategóriák egyike között nincs preferenciális asszociáció. Ennek eredményeként egy és ugyanaz a nemzetség egyaránt szenvedhet mutációkat funkcióvesztéssel és mutációkat funkciófogyasztással, és ezeknek a mutációknak a következményeit különböző betegségek előállítása fejezheti ki. Ilyen például a RET gén mutációi. Ez a gén a gliasejtekből származó neuron növekedési faktor (GDNF) transzmembrán receptorát kódolja. A RET fehérje funkciójának elvesztésével járó különféle mutációk Hirschsprung-kórt eredményeznek (OMIM 142623), amelynek jellemzője az enterális posztganglionos neuronok hiánya, ami veleszületett megakolonhoz és krónikus székrekedéshez vezet. Más specifikus mutációk funkciójának elnyerése funkciója, ami a receptor túlzott reaktivitását okozza a ligandummal, vagy akár annak aktiválódását GDNF hiányában. Ezek a mutációk különböző genetikai betegségeket eredményeznek, például családi medullaris pajzsmirigyrákokat vagy többszörös 2-es típusú endokrin neoplazmákat.
Számos monogén betegség jelentős klinikai változatossággal jár, még ugyanazon családon belül is, amelyben az érintett tagok ugyanazon mutáció hordozói. Ez más, nem genetikai gének, amelyek módosítják a klinikai fenotípust (módosító gének), vagy néhány környezeti tényező beavatkozását sugallják, módosító gén például a foszfolipáz A2-t kódoló PLA2G2A géné. E gén különböző allélváltozatai megváltoztatják a családi adenomatózisos polipózisban szenvedő egyénekben kialakult adenomatózus polipok számát (FAP OMIM 175100). Egy másik módosító gén, amely a 19q13.2-13.4 kromoszómán található, befolyásolhatja a cisztás fibrózis klinikai megnyilvánulásainak súlyosságát (OMIM 219700).
1. MUTÁCIÓK A FUNKCIÓ ELVESZTÉSÉVEL: A mutáns gén által kódolt fehérje funkciójának elvesztése a leggyakoribb módja annak, hogy a genetikai módosítás betegséget eredményez. Számos típusú mutáció képes csökkenteni vagy eltörölni egy géntermék működését (lásd 6.B.1. Fejezet). Ezek lehetnek: késések vagy beillesztések, amelyek megváltoztatják az olvasási keretet (frame shift), nonszensz mutációk, amelyek csonka fehérje szintézisét idézik elő, missense mutációk, amelyek helyettesítik a fehérje aktivitásához elengedhetetlen aminosavat, mutációk a gén szabályozó régióiban.; Néha akár epigenetikus változások is előfordulhatnak, például a génaktivitás csillapítása a promóter régió hipermetilezésével (és ezért inaktiválásával). A funkcióvesztéssel járó mutációk általában recesszív transzmisszióval társulnak, mivel heterozigóta egyéneknél (Na) a normál allél képes önmagában elegendő mennyiségű funkcionális fehérjét biztosítani, és a legtöbb esetben a test csak normálisan működik.
3 a génaktivitás 50% -ával. Vannak azonban olyan génmutációk, amelyek száma viszonylag kevés, amelyek esetében az aktivitás 50% -os csökkenése meghatározza a kóros fenotípus megjelenését. Ilyen helyzetek, amelyeket a haploinsufficiency kifejezéssel jelölnek, különösen akkor fordulnak elő, ha a kódolt fehérjére nagy mennyiségben van szükség (a sejtek normálisan működnek a transzkripció maximális szintjén). Ilyen például az elasztin gén, amelynek mutációi vesznek részt a termelésben. supravalvularis aorta szűkület (OMIM 185500). Az ilyen mutációk esetén heterozigóta egyéneknél az elasztinban gazdag legtöbb szövet (bőr, tüdő, erek) normálisan működik, de a supravalvularis aorta progresszív stenosis-folyamaton megy keresztül, amely műtéti korrekciót igényelhet.
A haploinsufficiency jelenséghez kapcsolódó mutációk általában dominánsan terjednek, és nagyfokú változó expresszivitással járnak. A dimerekként (homo- vagy heterodimerek) vagy multimer komplexekben funkcionáló fehérjék esetében a funkcióvesztéssel járó mutációk nemcsak a polipeptid aktivitásának megváltozását eredményezhetik, hanem a normál allél vagy akár nem allél gének által termelt aktivitást is. Ebben a kategóriában jobban ismertek a kollagén génmutációk, amelyeket a következő alfejezet tárgyal. A kötőszövet fő alkotóeleme, a fibrilláris kollagén hármas spirális polipeptidláncok formájában szerveződik, akár homotrimer, akár heterotrimer. Az a kóros polipeptid, amely két normál polipeptiddel hármas spirált képez, az egész komplex aktivitásának megváltozásához vezet; ennek eredményeként az ilyen mutációk jelentősen csökkenthetik a funkcionális kollagén mennyiségét 50% alatt.
Ezekben az esetekben a mutációknak domináns negatív hatásaik vannak: fennmarad a funkcionális fehérje szintetizálásának képessége, de abnormális aktivitással. A domináns negatív mutációk általában súlyosabb fenotípusos következményekkel járnak, mint ugyanazon gén egyéb mutációi, amelyek teljesen megszüntetik aktivitását (null mutációk), és egyszerű domináns mintázat szerint terjednek (11.1. Ábra). A funkcióvesztéssel járó mutációk fenotípusos hatásai nagymértékben függnek a funkcióvesztés mértékétől, ezért a géntermék maradék aktivitásának szintjétől. Például sok aminosav-szubsztitúció nagyon csekély hatással lehet a fehérje működésére, míg mások teljesen megszüntethetik a normális funkciót. A funkcióvesztéssel járó mutációk befolyásolhatják az egyik vagy mindkét allélt. A második helyzetben az egyének érintettek, de a két allél mutációi gyakran eltérhetnek a heterozigóta vegyületek állapotának elérésével. Ha mindkét mutáció funkcióvesztést okoz, de eltérő arányban, akkor a legkevésbé súlyos hatással bíró allél fogja meghatározni a maradék aktivitás szintjét és ezáltal a manőver súlyosságát.