3,0 mg liraglutid hatása elhízott és közepesen vagy súlyosan elhízott betegeknél

alanyok

absztrakt

Háttér:

Az elhízás szorosan összefügg az obstruktív alvási apnoe (OSA) prevalenciájával, és a súlycsökkenés kimutatta, hogy csökkenti az állapot súlyosságát.

Célkitűzés:

Annak megállapításához, hogy 3,0 mg liraglutid csökkentette-e az OSA súlyosságát a placebóhoz képest, az apnoe-hypopnea index (AHI) változásának elsődleges végpontjaként, a 32. héten. A liraglutid súlycsökkenés hatékonyságát is tanulmányozták.

Témák/módszerek:

Ebben a randomizált, kettős-vak vizsgálatban elhízással nem diabéteszes résztvevők mérsékelt (AHI 15-29, 9 események h -1) vagy súlyos (AHI 30 események h -1) OSA voltak, és nem voltak hajlandók/nem Képes folyamatos pozitív légúti nyomásterápiát alkalmazni 3,0 mg liraglutidra (n = 180) vagy placebóra (n = 179) randomizálva 32 héten keresztül, mind az étrend kiegészítéseként (500 kcal 1. napi hiány), mind a a fizikai aktivitás. Az alapjellemzők hasonlóak voltak mindkét csoportban (átlagéletkor 48, 5 év, férfiak 71, 9%, 49, 2 AHI események h -1, súlyos OSA 67, 1%, 117, 6 kg testtömeg, testtömeg-index 39, 1 kg m -2, Prediabetes 63, 2%, HbA 1c 5, 7%).

Eredmények:

32 hét után az AHI átlagos csökkenése nagyobb volt a liraglutiddal, mint a placebóval (−12, 2 vs. −6, 1 esemény h −1, becsült kezelési különbség: −6, 1 esemény h −1 (95% konfidencia intervallum (CI)), −11, 0 - 1, 2), P = 0, 0150). A liraglutid nagyobb átlagos súlyvesztést okozott a placebóhoz képest (-5,7% szemben -1,6%, becsült kezelési különbség: -4,2% (95% CI, -5,2 és -3,1%), P 1 A napi hipersomnolencia a becslések szerint a férfiak körülbelül 14% -ánál és a 30-70 éves nők 5% -ánál fordul elő.2 Az OSA többféle társbetegséggel (beleértve az elhízást), az életminőség csökkenésével, a megnövekedett gépjármű-balesetekkel és a kardiovaszkuláris mortalitás fokozott kockázatával jár. 3, 4, 5, 6 Az elhízást tartják az OSA legfontosabb rizikófaktorának. 7, 8 Ezenkívül az elhízás és az OSA közötti kapcsolat kétirányúnak tűnik.5 Az OSA-ban szenvedők kb. 60-70% -a túlsúlyos, 9, 10 és 10 a közepesen súlyos vagy súlyos OSA esetek körülbelül 58% -a elhízásnak köszönhető

Kimutatták, hogy a súlycsökkenés csökkenti az OSA súlyosságát és javítja a vér oxigéntelítettségét és az alvás felépítésének paramétereit, valamint javítja az önálló életminőséget. 11, 12, 13, 14, 15 A kezdeti súlyvesztés pozitív hatása az OSA súlyosságára hosszútávon is fennmaradt, a súlygyarapodás ellenére. 13., 16., 17. A klinikai gyakorlat jelenlegi irányelvei fogyást és elhízást szenvedő felnőtteknél javasolják a fogyást. 18, 19

Az orr folyamatos pozitív légúti nyomása (CPAP) a mérsékelt vagy súlyos OSA arany standardjának számít. A megfelelés azonban gyakran nem optimális (a betegek 46–83% -a nem sikerül), és a CPAP nem foglalkozik az OSA-ban szenvedő elhízott egyének mögöttes patofiziológiájával (azaz elhízással). A kezelési lehetőségek korlátozottak azoknak az elhízottaknak és mérsékelt vagy súlyos OSA-knak, akik nem tudják vagy nem akarják használni a CPAP-t.

A liraglutid, egy glükagon-szerű peptid-1 (GLP-1) analóg, 97% -ban homológ az emberi GLP-1-gyel, engedélyezett a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére napi egyszeri, legfeljebb 1,8 mg-os dózisban. . 21 A liraglutid nemrégiben megkapta a forgalomba hozatali engedélyt a súlyszabályozásra, 3,0 mg dózisban. 22., 23., 24. A liraglutid súlycsökkenési mechanizmusa az emberekben az étvágycsökkenésen alapul, amelyet az energiafogyasztás csökkenése követ, és nem az energiafelhasználás növekedése. 25-én

Ennek a 32 hetes randomizált kontrollált vizsgálatnak az volt a célja, hogy megvizsgálja, hogy 3,0 mg liraglutid csökkentette-e az OSA súlyosságát a placebóhoz képest (mind a csökkentett kalóriatartalmú étrend, mind pedig a fokozott fizikai aktivitás kiegészítéseként) elhízott és A mérsékelt vagy mérsékelt betegség csökkentené a súlyos OSA-t, amelyet a CPAP-terápia nem volt hajlandó vagy képtelen használni. Bár mindkét beavatkozást életmódbeli változásokkal együtt értékelték, a továbbiakban "liraglutidnak" és "placebónak" nevezzük őket. A liraglutid súlycsökkenés hatékonyságát, valamint a fogyás, az alvási apnoe végpontok és az alvással/egészséggel kapcsolatos életminőség közötti összefüggést is tanulmányozták.

Anyagok és metódusok

A tanulmány áttekintése

Ezt a 32 hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatot 2012 júniusa és 2013 júniusa között végezték 40 helyszínen az Egyesült Államokban és Kanadában (1. ábra). A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat 26 és a Jó Klinikai Gyakorlat Irányelvei szerint végezték. 27 helyi intézményi felülvizsgálati bizottság jóváhagyta a protokollt és az összes módosítást. Minden résztvevő írásban nyilatkozott beleegyezéséről.

Kísérleti elrendezés. EOT, a kezelés vége; FU, nyomon követés.

Résztvevők

A felvételi/kizárási kritériumok teljes listája megtalálható az E1 kiegészítő táblázatban. Jogosultak voltak 18 és 64 év közötti, stabil testtömegű férfiak és nők (2. A támogatható személyek közepes (Apnea-Hypopnea Index (AHI) 15, 0-29, 9 események h -1) vagy súlyos ( Az AHI 30.0 eseményeket h -1) OSA diagnosztizálták és nem tudták vagy nem akarták alkalmazni a CPAP terápiát, a központi alvási apnoében és/vagy 2-es típusú vagy 1-es típusú cukorbetegségben szenvedőket kizárták a beiratkozásból.

közbelépés

Célparaméterek

A poliszomnográfiai (PSG) értékeléseket (ideértve az AHI-t, a vér oxigéntelítettségi paramétereit, az alvási architektúra paramétereit és az éjszakai pulzusszámot) az éjszakai klinikai tartózkodás alatt végeztük a -1. Héten (szűrés), 12. és 32. héten, és az adatokat központilag a Clinilabs (New York, New York, USA) NY, USA). A testsúlyparamétereket és a létfontosságú paramétereket minden látogatás alkalmával értékeltük a 0–32. Héten. A randomizálás után a glikémiás paramétereket, az éhomi lipideket, a kardiovaszkuláris biomarkereket és az életminőséget a 0., 12. és 32. héten értékelték. Az éhomi plazma glükózszintet a 4., 8., 20. és 28. héten is értékeltük.

A biztonsági besorolás tartalmazta a nemkívánatos eseményeket, a szokásos laboratóriumi vizsgálatokat, a fizikai vizsgálatokat, az elektrokardiogramokat és a mentális egészséget (Beteg-egészségügyi kérdőív-9 és Columbia öngyilkossági súlyossági skála). Különös figyelmet fordítottak bizonyos típusú mellékhatásokra, beleértve az elhízással és/vagy a fogyással kapcsolatosakat, vagy a GLP-1 receptor agonisták csoportjához kapcsolódó mellékhatásokat (E2 kiegészítő táblázat).

Statisztikai analízis

A minta nagyságát kétfarkú t-teszttel számoltuk, 5% -os szignifikanciaszinttel. Becslések szerint a 308 mintanagyság 85% -ot szolgáltat az elsődleges végpont 6 h-1 esemény kezelési különbségének rögzítéséhez, feltételezve, hogy 17 esemény h-1 SD (korábbi publikációk alapján). A minta méretének kiszámítása azon a feltételezésen is alapult, hogy a résztvevők 5% -a kivonja az elsődleges végpontot, mielőtt befejezné a vizsgálatot, az elsődleges elemzéshez szükséges adatok nélkül (lásd a következő bekezdést). Valójában a résztvevők 7% -a kivonult a vizsgálatból anélkül, hogy megadta volna az elsődleges végpontra vonatkozó alapszintű adatokat (kiegészítő módszerek és az E3 kiegészítő táblázat).

A hatékonysági vizsgálatokat a teljes analíziskészlet adatain végezték, amelyben az összes randomizált résztvevő részt vett. A biztonsági elemzés minden olyan randomizált résztvevőt magába foglalt, amely a vizsgálati gyógyszer ~ 1 dózisának volt kitéve. Az első megfigyelési előadás imputációs módszerét előre meghatároztuk az elsődleges és a szekunder elemzéshez. Az elsődleges végponthoz alkalmazott imputációs megközelítés részletes leírása megtalálható a kiegészítő módszerekben. A bemutatott eredmények a hitelátvitel utolsó megfigyelésén alapulnak, hacsak másképp nem jelezzük. Az elsődleges elemzés megbízhatóságát több érzékenységi elemzéssel vizsgálták más módszerekkel a hiányzó adatok kezelésére (E3. Kiegészítő táblázat).

A folyamatos végpontokat a kovariancia modell előre meghatározott elemzésével elemeztük, a kezelést, a nemet és az országot rögzített hatásként, a kiindulási BMI-t, az életkorot és a kiindulási értéket pedig kovariátumokként. A nullhipotézist 5% -os szinten elutasították, ha a kétfarkú 95% -os konfidenciaintervallum (CI) kizárta a 0 kezelési különbséget. A kategorikus végpontok előre meghatározott elemzéseit logisztikai regresszióval végeztük, ugyanazokkal a fix hatásokkal és kovariánsokkal, mint a kovariancia elemzése. A súlycsökkenés kiválasztott végpontokra gyakorolt hatásának feltáró elemzését post hoc módon végeztük. A kovariancia modellek post-hoc elemzése a súlyváltozás kovariáltját (% vagy kg) is tartalmazta, és megvizsgálta annak kölcsönhatásait más hatásokkal (pl. Kiindulási OSA súlyossági kategória). A másodlagos elemzések többszörös vizsgálatához nem történt kiigazítás, és az eredményeket ennek megfelelően kell értékelni.

Hacsak másként nem jelezzük, a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változásokat a fő kéziratban megfigyelt átlagként ± sd (vagy se) jelentik. A modell becsült átlagos eltérése az alapvonaltól az E4 kiegészítő táblázatban látható. A biztonsági adatokat leíró jelleggel összegezték. A statisztikai elemzéseket a SAS szoftver 9.3 verziójával végeztük (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Eredmények

Próba populáció

A 359 randomizált résztvevő közül 276 (liraglutid: 134 (74%), placebo: 142 (79%)) fejezte be a vizsgálatot (2. ábra). A résztvevők nagyobb arányban mozogtak a liraglutid AE-k miatt, mint a placebo csoportban (12% szemben 3%); A gasztrointesztinális AE-k leggyakrabban bírósági kivonulást eredményeztek a liraglutid csoportban. A placebo csoportban több résztvevő értett egyet, mint a liraglutid csoportban (11% versus 7%).

Vizsgálati eljárás. A résztvevőket nem lehetett figyelembe venni a próbafelvétel során, mivel egynél több felvételi/kizárási kritérium volt. * A résztvevők nem kaptak vizsgálati gyógyszert, és kivonultak a vizsgálatból. ** A vizsgálati protokoll be nem tartása többek között a teszttermék helytelen kezelését, a látogatási terv és az étrendi ajánlások be nem tartását, valamint a tesztekkel kapcsolatos kérdőívek kitöltésének elmulasztását jelentette.

A randomizált résztvevők kiindulási jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoport között (1. táblázat). 28, 33 Összhangban az OSA magasabb prevalenciájával a férfiaknál, a vizsgálatban résztvevők> 70% -a férfi volt. A résztvevők többségének súlyos OSA volt (

67%). Körülbelül 49 h –1 esemény átlagos kiindulási AHI mutatta a betegség magas súlyosságát. A mérsékelt OSA-val rendelkező résztvevők körülbelül fele nő volt, míg a súlyos OSA-val rendelkező résztvevők túlnyomórészt férfiak voltak (

80%). Általában a súlyos OSA-val rendelkező résztvevők súlyosabbak voltak, és több társbetegségük volt, mint a mérsékelt OSA-val rendelkezőknél.

Poliszomnográfiai végpontok

Változások a PSG-ben, az életminőségben és a kardiometabolikus végpontokban 32 hetes kezelés után. ( a ) Változások a PSG-ben és az életminőségben. ( ) Változások a kardiometabolikus végpontokban. Az erdei parcellák becsült kezelési különbségeket (ETD)/esély arányt és 95% -os CI-t mutatnak. Az adatok a teljes elemzési készletből származnak (utoljára továbbított megfigyelés (LOCF)). A kiindulási adatok átlag ± SD értékek a PSG-ből származó paraméterekhez; a kiindulási PSG besorolás nélküli résztvevőket kizárták az elemzésekből. Az életminőség és a kardiometabolikus paraméterek miatt a mérés nélküli résztvevőket a vizsgálat megkezdése után kizárták az elemzésekből. Ezenkívül a kiindulási mérés nélküli résztvevőket kizárták az alapvonaltól elemzett változásból. A javulás/súlyosbodás a kiindulási értékhez viszonyított változásokat jelenti a 3,0 mg liraglutiddal összehasonlítva a placebóval kezeltekkel. DBP, diasztolés vérnyomás; ESS, Epworth álmosság skála; FPG, éhomi plazma glükóz; Én, gyógyulás; ODI, oxigén deszaturációs index; SpO2, oxigéntelítettség; WASO, az alvás megkezdése utáni ébredési idő.

Testtömeg és a kapcsolódó végpontok

Az átlagos testtömeg folyamatosan csökkent a 3,0 mg liraglutid csoportban a 32 hét alatt (3b. Ábra). A placebo csoportban az átlagos testsúlycsökkenési görbe a 12. hét körül emelkedett meg. A 32. héten az átlagos súlycsökkenés a liraglutiddal szignifikánsan magasabb volt, mint a placebo esetén (-5, 7 ± 0,4% szemben -1, 6 ± 0,3%, becsült kezelési különbség: -4,2%, (95% Cl, - 5, 2-től 3-ig, 1%), P-1 az AHI kezdő kohorszoknál −1 (P -1, becsült kezelési különbség 2, 1 ütés min -1 (95% CI, 0, 3-4, 0), P = 0, 0256) A 8 órás PSG értékelés során mindkét kezelési csoportban megfigyelték az éjszakai pulzus normál fiziológiai csökkenését, de kisebb mértékben a liraglutiddal (E3. Kiegészítő ábra), a korábbi, legfeljebb 1,8 mg cukorbetegségben, a 3,0 mg liraglutiddal nem állapítottak meg új biztonsági problémát a klinikai laboratóriumi értékelés, a fizikai vizsgálatok és az elektrokardiogram értékelése során. A mentálhigiénés értékelések során egyiket sem találták a Patient Health Questionnaire-9 és a Columbia Suicide Severity Rating Scale nevezetes különbségek Liraglutidot és placebót jegyeztek fel.

vita

49 esemény h -1) látható, a liraglutiddal végzett AHI-csökkenés statisztikai/klinikai jelentősége nyilvánvalóbb lehet a betegség kevésbé súlyos formájú (azaz enyhe vagy közepesen súlyos) betegeknél. Ez egy további tanulmányozás tárgya.

Ebben a vizsgálatban a 3,0 mg liraglutid biztonságossági profilja összhangban volt az 1,8 mg liraglutid cukorbetegségben és a 3,0 mg liraglutid korábban a súlykontroll program többi vizsgálatában megfigyelt biztonsági profiljával. 21, 37, 46 Nem találtak új biztonsági problémákat. Amint azt általában a GLP-1 receptor agonistáknál megfigyelték, 47, 48 átmeneti gyomor-bélrendszeri mellékhatás (főként hányinger) gyakoribb volt 3,0 mg liraglutiddal, de általában a kezelés első 8 hete után alábbhagyott.

A vizsgálat egyik erőssége a mintegy 360 résztvevőből álló minta nagysága. Ezenkívül a PSG-adatok gondos rögzítése bizonyos alvási helyeken és az összes PSG-eredmény központi leolvasása növelte az adatok megbízhatóságát. A vizsgálatot korlátozta 32 hetes időtartama, amely kizárta a maximális fogyás elérését és az OSA-val kapcsolatos paraméterekre és a testtömegre gyakorolt hatások időtartamának megfigyelését. Bár a hatalom megmaradt, mindkét csoport résztvevőinek körülbelül 23% -a visszalépett, mielőtt a vizsgálat befejeződött. Ez a lemorzsolódási arány ésszerű, figyelembe véve a betegek alvási apnoe-vizsgálatokban való tartásának nehézségeit (az egynapos PSG-értékeléssel járó kellemetlenség/stressz miatt), és megegyezik egy másik nagy mintás OSA-vizsgálatban tapasztaltal . 11 Fontos, hogy az elsődleges végpont eredményei általában következetesek legyenek a hiányzó adatok kezelésének különböző módszereiben.

Következtetés

Elhízással és mérsékelt vagy súlyos OSA-val rendelkező betegeknél a 3,0 hetes liraglutiddal végzett kezelés (az életmódváltással kombinálva) 32 héten át az AHI-érték jelentősen nagyobb csökkenését eredményezte, és a kardiovaszkuláris kockázat számos más mértékét javította, összehasonlítva Testtömeg, vércukorszint és SBP placebóval (vagyis önmagában az életmód módosítása). A nagyobb súlycsökkenés nagyobb javulást eredményezett az AHI és más, az alvással kapcsolatos végpontokban. Ez a tanulmány azt sugallja, hogy 3,0 mg liraglutid étrenddel és testmozgással együtt hasznos lehet az OSA kezelésének átfogó terápiás megközelítésének testsúlycsökkentő komponenseként. Hasznos farmakodinamikai hatásai miatt a 3,0 mg liraglutid hasznos eszköz lehet a CPAP-kezelés alatt álló egyéneknél is.