A celiaciás betegek életminősége Mecklenburg nyugati és déli részén - PDF ingyenes letöltés

A schwerini Helios Klinikák Gyermek- és Serdülőkori Klinikájáról főorvos: Prof. Dr. med. habil. Peter Christian Clemens A lisztérzékenységben szenvedők életminősége Mecklenburg nyugati és déli részén Nyitó disszertáció a Rostocki Egyetem Orvostudományi Karának orvosdoktori fokozatának megszerzéséhez Dirk Rappenberg, született: 1972. november 23-án Lippstadtban, Neuendorf urna: nbn: de: gbv: 28-diss2010-0025-5

Dean: Prof. Dr. med. Emil C. Reisinger 1. bíráló: Prof. Dr. med. habil. Peter Christian Clemens Gyermek- és Serdülőkori Orvostudományi Klinika Helios - Schwerin Klinikák 2. bíráló: Priv.-Doz. Dr. med. habil. Frank Walther Gyermek- és Ifjúsági Klinika, Rostocki Egyetemi Kórház 3. Lektor: Prof. Dr. med. Jörg Emmrich Gasztroenterológiai Klinika és Belgyógyászati Poliklinika Rostocki Egyetemi Kórház Védés dátuma: 2010.01.27.

Tartalomjegyzék 1. BEVEZETÉS. 7 1.1. Általános bevezetés és kérdés. 7 1.2. Coeliakia. 7 1.2.1. Meghatározás. 7 1.2.2. A lisztérzékenység kórtörténete. 8 1.2.3. Járványtan. 9 1.2.4. Etiológia. 10 1.2.5. Patogenezis. 11 1.2.6. Klinikai kép. 13 1.2.7. Diagnózis. 14 1.2.7.1. Szerológiai diagnosztika. 15 1.2.7.1.1. Gliadin antitestek. 15 1.2.7.1.2. Endomysialis antitestek. 15 1.2.7.1.3. Transzglutamináz antitestek. 15 1.2.7.2. A vékonybél biopsziák szövettani diagnózisa. 16 1.2.8. Kezelés. 17 1.3. Életminőség. 18 1.3.1. Meghatározás. 18 1.3.2. Az életminőség kutatásának története. 19 1.3.3. Alkalmazási területek és eszközök. 19 1.4. Mecklenburg. 21 1.4.1. Történelem. 21 1.4.2. Földrajz. 21 1.4.3. Népesség. 22 2. ANYAG ÉS MÓDSZEREK. 23 2.1. Általános magyarázatok. 23 2.2. Kérdőív. 23 2.2.1. SF-36, Kérdőív az egészségi állapotról (német változat). 24 2.2.2. Giessen panaszlap (GBB-24). 25 2.2.3. A kórházi szorongás és depresszió skála-német változat (HADS-D). 26 2.2.4. Beck Depresszió Készlet Revízió (BDI-II). 26 4

2.3. Minta kiválasztása. 27 2.3.1. Felvételi és kizárási kritériumok. 27 2.3.2. A betegek toborzása és kiválasztása. 27 2.4. Statisztika. 28 3. EREDMÉNYEK. 30 3.1. Általános magyarázatok a betegcsoportról. 30 3.2. Kor és nem szerinti megoszlás. 30 3.3. Származás, család és partnerség. 30 3.4. Orvos kapcsolat. 32 3.5. A lisztérzékenység diagnózisa. 33 3.6. A diagnózis kora. 33 3.7. A diagnózis típusa. 34 3.8. Diéta és étel. 35 3.9. Másodlagos betegségek. 36 3.10. A konkrét vizsgálati eljárások értékelése. 37 3.10.1. Az SF-36 egészségügyi kérdőív kiértékelése és elemzése. 37 3.10.1.1. Az SF-36 alskálák a beteg egészségi állapotának felmérésével kapcsolatosak. 40 3.10.1.2. Összehasonlítás más krónikus betegségekkel. 43 3.10.2. A GBB-24 értékelése és elemzése. 45 3.10.2.1. A leggyakoribb panaszok. 47 3.10.3. A HADS-D értékelése. 48 3.10.4. A BDI-II értékelése. 50 3.10.5. Összehasonlító adatok. 51 4. MEGBESZÉLÉS. 53 4.1. A minta összetétele. 53 4.2. Felsorolt másodlagos betegségek. 55 4.3. A testi és lelki egészség összehasonlítása. 56 5

4.3.1. SF-36. 56 4.3.2. GBB-24. 57 4.3.3. HADS-D és BDI-II. 59 5. ÖSSZEFOGLALÓ ÉS KILÁTÁS. 60 6. IRODALOMJEGYZÉK. 64 7. TÉZISEK. 75 8. FÜGGELÉK. 78 8.1. Kérdőív. 78 8.2. Köszönetnyilvánítás. 91 8.3. Törvényes nyilatkozat. 92 6

DR3-DQ2 DR5/7-DQ2 DR4-DQ8 Megnyilvánult tünetmentes tünetek A betegek 95% -ában a HLA-DQ2 és 5% HLA-DQ8 hisztokompatibilitási gének kimutathatók a 6. kromoszóma rövid karján. Ezek a jelen gliadin-peptidek, amelyek felelősek a nyálkahártya átalakulásáért.Mucosa elváltozások Látens sprue Egészséges emberek Normál GI nyálkahártya 1. ábra: A jéghegy modellje Logan 1992 szerint [108]. 1.2.4. Etiológia A lisztérzékenység kialakulása a genetikai, exogén és immunológiai tényezők komplex kölcsönhatása. A nyíltan kirobbanó betegek első fokú hozzátartozóinak körülbelül 10% -ánál (3-18% -ánál) az autoszomális domináns öröklődési mintázat következtében a vékonybél nyálkahártyájának megfelelő változásai vannak [26, 27, 28]. A monozigóta ikrek 75% -a és a dizygotikus ikrek 30% -a egyezik meg a lisztérzékenységgel [29]. 10.

Nagyjából felvázolva a patomechanizmus a következőképpen működik: A bélhám határát átlépő glutén peptidek a szöveti transzglutamináz (ttg) fokozott expressziójához vezetnek a bélben. Deamidálással, kovalens kötések vagy ttg-gliadin komplex képződésével a glutén peptidek epitópokká alakulnak, amelyeket antigént bemutató sejtekké (például makrofágok vagy B-limfociták) mutatnak be a HLA-DQ2 vagy DQ8 útján. Ezt követi a CD4 + T-sejtek aktiválása, amelyek felszabadítják a Th1 vagy Th2 citokineket. A Th1 citokinek stimulálják a bél fibroblasztjait, a makrofágok aktiválásával és a mátrix metalloproteinázok mesenchymális sejtek általi felszabadulásával károsodnak a bél nyálkahártyái. A Th2 válasz B-sejtek érleléséhez és plazma sejtek képződéséhez vezet, amelyek IgA-Ab-t képeznek a gliadin, a ttg és a gliadin-tTG komplexek ellen [43, 21, 44, 4, 45] (lásd 2. ábra). . 2. ábra: Az immunológiai folyamatok és a szövetek pusztulásának mechanizmusai celiakia esetén (DMW 1998, 123 kötet, 48. szám). 12.

A lisztérzékenység megnyilvánulásai Általános: Késleltetett pubertás Alacsony termetű vérszegénység Malignus daganatok Emésztőrendszer: Hasmenés Hányás puffadás Fájdalom Hepatitis Cholangitis Súlycsökkenés CNS: Ataxia Cramps Depresszió Szív: Carditis Bőr/nyálkahártya: Dermatitis herpetiformis Duhring Aphthous osteomyelitis Stacturearthritis Stomature Inmatritis Stomatitis Inmatritis Hajhullás: Dobos ujj 3. tábla: A lisztérzékenység megnyilvánulásai (Rewers [48] szerint). 1.2.7. Diagnosztika A műszer alapú diagnosztika kezdetén a hangsúly a részletes anamnézisen van. Itt figyelmet kell fordítani a nem specifikus panaszokra is, és a fizikai vizsgálatot alaposan el kell végezni. A lisztérzékenység gyanúja esetén célzott vérvizsgálatokat és készülékalapú módszereket kell alkalmazni. 14-én

1.2.7.2. A vékonybél biopsziák szövettani diagnózisa Az 1990-ben felülvizsgált ESPGHAN iránymutatás szerint a lisztérzékenység endoszkópos-szövettani kimutatását tekintik aranystandardnak [62]. Továbbá a nyálkahártya-leleteknek normalizálódniuk kell a terápia során [63, 12, 16, 17]. A disztális duodenumból vagy a jejunumból több mint 3 biopsziát ajánlott venni. Ma a mintákat gasztroduodenoszkópiával veszik. A Marsh-kritériumok szerint mindig le kell írni a bolyhokat, kriptákat, a lamina propria sejttartalmát, a hámot és az intraepithelialis limfociták számát (lásd 4. táblázat) [64, 4]. Marsh-kritériumok I. típus II. Típus III. Típus Az intraepithelialis limfociták növekedése Normál nyálkahártya Az intraepithelialis limfociták növekedése Hyperplastikus kripták Normál villiák Az intraepithelialis limfociták növekedése Hyperplastikus kripták Villi veszteség A = részleges veszteség B = Majdnem teljes veszteség 4. táblázat: Teljes veszteség [64, 4]. 16.

1.4. Mecklenburg 1.4.1. Előzmények A Mecklenburg név a "mikil" = nagy névből származik. A "borg" = kastély kapcsán használták, mint Mikilinborg = "nagy kastély" (jelentése: mecklenburgi vár). Ezt a nevet először egy dokumentum említette 995-ben [102, 103, 104]. A Mecklenburg Szabad Állam és a nyugat-pomerániai területek egyesítése révén, a szovjet katonai közigazgatás 1945 július eleji rendeletén alapuló rendelet alapján [105] Mecklenburg egyesült Nyugat-Pomerániával. A szovjet utasításokra Mecklenburg egyetlen neve 1947-től vált kötelezővé [105]. 1990 őszén az állam újból a régi nevet kapta Mecklenburg-Nyugat-Pomeránia révén, az állam átalakult regionális elrendezéssel [106]. 1.4.2. Földrajz Mecklenburg-Nyugat-Pomeránia földrajzilag Észak-Németországhoz tartozik, területe 23 182,39 m 2 [107]. Ide tartozik a Rügen, Usedom, Poel és Hiddensee szigete, valamint a Fischland-Darß-Zingst félsziget is. Mecklenburg-Nyugat-Pomeránia állam fővárosa Schwerin. A partvonal 1700 km. 738 km 2 területet összesen 2028 tó borít, melyek közül a legnagyobb a Müritz, a Schweriner See és a Plauer See [107]. A Helpter-hegység (179 m) alkotja a legmagasabb magasságot. 21.

1.4.3. Mecklenburg-Nyugat-Pomerániában 1 693 754 ember él, 839 553 férfi és 854 201 nő. A lakosság 17% -a 20 évnél fiatalabb, 60% 20–64 éves, 20% 65 évnél idősebb és 3% 80 évnél idősebb. 732 000 ember dolgozik és 197 000 ember munkanélküli [79]. Az információk 2006. december 31-én állnak rendelkezésre. 22-én

A statisztikai elemzéshez az OpenOffice.org 2.4.1 nyílt forráskódú szoftvercsomag Calc szoftverét használták. A szöveges dokumentumok létrehozásához az OpenOffice csomag Writer programját és a belső PDF-átalakítót használták. Ennek alapja a Windows XP operációs rendszer volt. 29.

3. EREDMÉNYEK 3.1. Általános magyarázatok a betegcsoportról A vizsgált betegcsoport összesen 31 megerősített celiakia-betegből állt. 3.2. Kor és nem szerinti megoszlás Négy férfi (12,9%) és 27 nő (87,1%) vett részt. A betegek 19 és 71 év közöttiek voltak. Ez 52 évnek felel meg a legfiatalabb és a legidősebb résztvevő között. Az életkor és a nemek közötti megoszlással kapcsolatos részletes információk az 5. táblázatban találhatók. Betegek száma Élet év (minimum) Élet év (maximum) Élet év (átlag) Összesen 31 19 év 71 év 48 év Csoportos nők 27 19 év 71 év 49 év férfiak 4 38 év 59 év 47 év 5. táblázat: Kor és nem szerinti megoszlás. 3.3. Származás, család és párkapcsolat Egy beteg kivételével, aki Lengyelországban született, minden beteg Németországból származik (lásd 4. ábra). Jelenleg minden válaszadó Mecklenburgban él és német állampolgársággal rendelkezik. 30-án

3% 10% 3% 10% 6% Mecklenburg-Western Pomerania Saxony-Anhalt Saxony Hamburg Brandenburg külföldön 68% 4. ábra: A válaszadók születési régiója. A gyermekek száma gyermektelen és 5 biológiai gyermek között változik. Átlagosan 1,39 gyermek volt betegenként (lásd 6. táblázat). 20 válaszadó házas volt (64,52%), 9 egyedülálló (20,03%) és 2 (6,45%) külön élt partnereitől (lásd 7. táblázat). Gyermekek száma Gyakorisági százalék Nincs gyermek 10 32% Egy gyermek 5 16% Két gyermek 12 39% Három gyermek 3 10% Öt gyermek 1 3% 6. táblázat: Gyermekek száma. 31

Családi állapot A betegek száma Százalékos Egyetlen 9 29% Házas 20 65% Elvált 0 0% Elvált 2 6% Özvegy 0 0% 7. táblázat: Családi állapot. 3.4. Orvos kapcsolattartás A megkérdezett betegek mindegyikének évente legalább egy kapcsolattartója van. Évente átlagosan 5,6 orvoskapcsolat volt, évente egy-40 orvoslátogatás között (lásd az 5. ábrát). A válaszadók több mint fele (n = 17; 55%) rendszeresen fordul háziorvoshoz. A betegek közül öt belgyógyászhoz fordul (16%), vagy belgyógyászhoz és háziorvoshoz fordul. Minden orvos kapcsolatfelvételét itt rögzítik, nem csak a coeliakia kapcsán. 3% 6% 23% 26% 1 2 - 5 6 - 10 11 - 20 több, mint 20 42% 5. ábra: Az orvoshoz való látogatások száma évente. 32

3.5. A lisztérzékenység diagnózisa A lisztérzékenység diagnózisát minden válaszadó megerősíti. A kérdőívben a diagnózis típusait "székletmintákkal", "reflexióval mintával (gasztroszkópia)" és "vérvizsgálattal" kérték. A kérdésekre minden beteg válaszolt. A diagnózis évét is megadták minden beteg számára. 3.6. A diagnózis életkora Az az életkor, amelyben az összes válaszadónál lisztérzékenységet diagnosztizáltak, széles skálát mutat (lásd 6. ábra). 6. ábra: Életkor a diagnózis felállításakor. Az ábra felhasználható a bevezetésben megadott diagnosztikai kor korcsúcsainak megértésére. A betegek jó negyedénél (n = 8; 26%) 10 éves korig diagnosztizáltak celiaciát. 33

7. ábra: Diagnózis. A vizsgált csoport legkorábbi diagnózisát 1963-ban állapították meg. Itt biopsziával végzett endoszkópiát végeztek a diagnózis megerősítésére. Az első vérvizsgálatot a vizsgált csoportban az 1977-es évre adják. Az utolsó székletminta-vizsgálatot 2002-ben végezték el. A cöliákia diagnózisát csak egy betegnél állapították meg csak 1997-ben, specifikus vérvizsgálattal, és csak a kezelés megkezdése után igazolták végig. 3.8. Diéta és ételek A válaszadók főleg 3 módszert alkalmaznak gluténmentes ételek vásárlására. Ezek beszerezhetők a helyi szakkereskedőktől, az internetről vagy a postai rendelésből. A helyi szakkereskedők 30% -ban gluténmentes ételeket, 55% -ban postai küldeményeket és 48% -ban internetet vásárolnak. Itt is vannak kombinációk, mivel sok étel általában vagy már nem kapható a helyi szaküzletekben (lásd 8. ábra). A betegek szerint megfigyelhető, hogy az élelmiszer-kiskereskedőkben csökken a gluténmentes élelmiszerek kínálata. 35

3% 3% 26% Szakosított kiskereskedelem 26% Csomagküldő szakkereskedelem + Csomagküldő szakkereskedelem + Internet 3% Szaküzlet + Csomagküldő kereskedelem + Internet Csomagküldő és internetes internet 23% 16% 8. ábra: Gluténmentes ételek vásárlása. 3.9. Másodlagos betegségek A bemutatott kérdőívben az adott beteg bejelölheti a meglévő másodlagos betegségeket, vagy a saját szavaival írhatja fel őket. A kérdőívek kiértékelésekor néhány csoport azonosítható volt. A legmagasabb értékeket az allergiák (n = 11; 35%) és a gerincpanaszok (n = 29; 9%) esetében regisztrálták. Az allergia tekintetében kevesebb kontaktallergiáról számoltak be, mint a fűre, a virágporra, a házi poratkákra és az állati szőrre. A gerincpanaszokat nem vizsgálták tovább a pontos hely alapján. A rosszindulatú betegségek a gyomorrák és a méhnyakrák voltak. Mindkét karcinómát már megműtötték, és nem voltak áttétek; a konkrét kezelés a vizsgálat idején már befejeződött. A 8. táblázat a leggyakoribb másodlagos betegségeket mutatja be. 36

Másodlagos betegség Szám Százalékos allergia 11 35% Gerincoszlop panaszok 9 29% Depresszió 4 13% Glaukóma 4 13% Ízületi betegségek 3 10% Dermatitis herpetiformis Duhring 2 6% Hashimoto thyreoiditis 2 6% Osteoporosis 2 6% Malignus betegségek 2 6% 8. táblázat: Másodlagos betegségek. Orvoslátogatások száma A másodlagos megbetegedések száma (átlag) 1 0,88 2-5 1,7 6-10 1,22 11-20 1,5> 20 2 9. táblázat: Az orvoslátogatások száma a másodlagos betegségek számához képest (átlag) . 3.10. Az egyedi vizsgálati eljárások értékelése 3.10.1. Az SF-36 egészségügyi kérdőív kiértékelése és elemzése Az SF-36 értékelését az SF-36 kézikönyve [96] szerint végezték. Az SF-36 eredményeinek megjelenítéséhez a vonaldiagramot (lásd 9. ábra) választották, amely nemzetközileg elterjedt a vizsgálati eljárás megjelenítéséhez. A négy fizikai alskála: KÖFU (= fizikai funkcionalitás), KÖRO (= fizikai szerepfunkció), SCHM (= fizikai fájdalom) és 37

KOR (= általános egészségi észlelés). Ezen felül a négy pszichológiai alskála, a VITA (= vitalitás), a SOFU (= társadalmi működés), az EMRO (= érzelmi szerepfunkció) és a PSYC (= pszichológiai jólét) is el van rendezve. A pontos értékelés és a teljes német mintával való összehasonlítás érdekében a nyers értékeket korábban átalakítottuk skálaértékekké a vizsgálati eljárás utasításainak megfelelően. Az átalakítás a lehető legkisebb értéket 0-ra, a lehető legmagasabb értéket 100-ra alakítja. A közöttük lévő értékek a lehető legmagasabb érték százalékát mutatják. A magasabb értékek jobb egészségi állapotot vagy jobb közérzetet írnak le. Meg kell említeni, hogy az SCHM dimenzióval a magasabb érték alacsonyabb fájdalomintenzitást jelez. SF-36 skálaértékek 100 90 80 70 60 50 85,71 84 88,76 90,35 83,7 79,08 73,88 82 68,05 76 72 63,27 69 63 61 56 40 30 20 10 0 KÖFU KÖRO SCHM AGES VITA SOFU EMRO PSYC SF-36 alskálák kollektív standard mintát tanulmányoznak 9. ábra: SF-36, a vizsgálati kollektíva összehasonlítása a német standard mintával (vonaldiagramként ábrázolva, ahogy ez a vizsgálati eljárás nemzetközileg is elterjedt) [96]. 38

Saját tanulmányi csoport német normaminta alskála MW SD MW SD saját kollektív válaszadók száma német normaminta p-érték KÖFU 63 12 85,71 22,10 9 2886 0,0002 KÖRO 31 30 83,70 31,73 9 2856 0,0002 SCHM 55 38 79,08 27,38 9 2905 0,0441 KOR 40 16 68,05 20,15 9 2859 0,0002 VITA 39 14 63,27 18,47 9 2876 0,0002 SZOFU 53 30 88,76 18,40 9 2911 0,0049 EMRO 63 48 90,35 25,62 9 2855 0,0620 PSYC 56 21 73,88 16,38 9 2871 0,01166 11. táblázat: A rosszul értékelt egészségi állapotú vizsgálati csoport összehasonlítása a német normamintával (átlag = átlagérték SD = szórás) [96]. Ha összehasonlítjuk azoknak a válaszadóknak a csoportját, akik kijelentik, hogy legalább jó egészségi állapotuk van, a teljes német mintával [96], nincs szignifikáns különbség. Még az is észrevehető, hogy a fizikai funkció átlagértéke (KÖFU) lényegesen jobb, mint a teljes mintaé. Ez azt jelenti, hogy a lisztérzékenységben szenvedőket fizikai egészségi állapotuk kevésbé korlátozza munkájuk vagy más napi tevékenységük elvégzése során, mint az összehasonlító csoport (lásd a 12. táblázatot). 41

Saját tanulmányi csoport német normaminta alskála MW SD MW SD saját csoport Betegek száma német normaminta p-érték KÖFU 92 12 85,71 22,10 22 2886 0,0094 KÖRO 76 40 83,70 31,73 22 2856 0,1906 SCHM 79 28 79,08 27,38 22 2905 0,4918 KOR 69 22 68,05 20,15 22 2859 0,3965 VITA 63 19 63,27 18,47 22 2876 0,4692 SOFU 85 20 88,76 18,40 22 2911 0,2071 EMRO 89 30 90,35 25,62 22 2855 0,4409 PSYC 80 13 73,88 16,38 22 2871 0,4915 12. táblázat: Egészségi állapot jó és nagyon jó és kiváló a teljes német mintához képest (átlag = átlag; SD = szórás) [96]. saját vizsgálat kollektív összehasonlító csoport krónikus gyomor- vagy bélbetegségekkel alskála átlag SD átlag SD saját csoportos betegszám összehasonlító csoport p-érték KÖFU 84 18 72,71 26,6 31 184 0,00076 KÖRO 63 42 59,6 38,98 31 180 0,32959 SCHM 72 33 53,56 28,03 31 185 0,00182 KOR 61 24 48,22 20,34 31 184 0,00354 VITA 56 21 47,73 19,17 31 184 0,01663 SOFU 76 27 72,78 25,32 31 185 0.26967 EMRO 82 37 73.14 37.92 31 181 0.10525 PSYC 69 18 62.85 18.11 31 182 0.03943 13. táblázat: A válaszadók összehasonlítása krónikus gyomor- vagy bélbetegségekkel összehasonlítva MW = átlag; SD = szórás) [96]. 42