Abstract 1330 Védelem az inzulinrezisztencia és az elhízás ellen a szfingozin-1-foszfát törlésével

Bevezetés: A 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) az egyik leggyakoribb krónikus betegség minden iparosodott országban.A DM szorosan összefügg az elhízással és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás döntő rizikófaktorával. A korai felismerés és a terápia terén elért jelentős áttörések ellenére új farmakológiai terápiákra van szükség, különösen azokra, amelyek kezelik a DM-hez kapcsolódó kardiovaszkuláris kockázatokat. A bioaktív szfingolipid szfingozin-1-foszfát (S1P) főleg HDL-ben fordul elő a plazmában, és meghatározó vazoaktív, antihipertenzív és kardioprotektív tulajdonságokkal rendelkezik mind közvetlenül, mind az iszkémiás előkondicionálás összefüggésében. Ugyanakkor a szfingolipidek számos anyagcsere-betegségben fontos szerepet játszanak. Az S1P és receptorainak szerepe a DM és a diéta által kiváltott elhízás (DIO) patogenezisében nagyrészt ismeretlen.

elhízás

Hipotézis: Az S1P metabolizmusának változásai ok-okozati szerepet játszanak a DIO és az inzulinrezisztencia patogenezisében.

Módszerek: A plazma S1P és a szöveti S1P koncentrációk genetikai növekedése az S1P liáz, az egyetlen enzim, amely az S1P irreverzibilis lebontásáért felelős enzim (actb-CreERT2-Sgpl1flox/flox egerek) tamoxifen-indukálható globális deléciója miatt egerekben. A glükóz és az inzulin metabolizmusának elemzése glükóz tolerancia tesztekkel (GTT) és inzulin tolerancia tesztekkel (ITT) normál és magas kalóriatartalmú zsírtartalmú étrend (HFD) alatt. Tömegspektrometria (LC-MS/MS) szfingolipidekre. Az adipocita méretének hisztomorfometriája. MRI a zsírszövet teljes test elemzéséhez.

Eredmények: Az S1P-liáz törlése normokalorikus étrend alatt súlycsökkenést (8%) eredményezett, melyet a fehér zsírszövet (WAT) csökkenése, a plazma leptin-koncentrációjának csökkenése, az átlagos adipocyta méret csökkenését és a zsírszövet-specifikus differenciálódási gének (LPL, CD36, PPARγ) elnyomását eredményezett. (CEBPα). Ezenkívül az S1P liázhiányos állatok szignifikánsan jobb glükóz toleranciával és megnövekedett inzulinérzékenységgel rendelkeztek a kontroll állatokhoz képest. A várakozásoknak megfelelően a kontrollállatok hatalmas súlyra tettek szert a HFD során (24%), perogonadal WAT-juk 127% -kal nőtt. Ezzel szemben az S1P Lyase-hiányos állatokban sem a test, sem a WAT ​​súly, sem az adipocita mérete nem változott. A HFD során a kontroll állatok kóros glükóz toleranciát és kiterjedt inzulinrezisztenciát alakítottak ki, ami végül a plazma inzulin koncentrációjának csökkenéséhez vezetett. Ezzel szemben a glükóztolerancia, az inzulinérzékenység és az inzulinszint változatlan maradt az S1P liázhiányos állatokban HFD alatt. A felelős mechanizmusokat és az S1P receptorokat jelenleg jellemzik.

Következtetés: Az S1P szintjének módosítása in vivo véd a DIO és az inzulinrezisztencia ellen, és ez jelentheti az alapját a T2DM új terápiás és megelőzési megközelítésének. Az antidiabetogén és a kardioprotektív S1P hatások közötti kapcsolat új terápiás lehetőségeket kínálhat a T2DM-hez társuló kardiovaszkuláris betegségek esetén.