Neurobiológia A gerinc izom atrófiájának patomechanizmusai
A gerinc izom atrófiája, rövidítve SMA, a gerincvelő idegsejtjeit érintő rendellenességek leggyakoribb formája, amelyek aktiválják az izmokat gyermekeknél és fiatal felnőtteknél. Munkacsoportunk olyan sejttenyésztési rendszereket dolgozott ki, amelyek bemutatják az új terápiák perspektíváját.
Kutatások kimutatták, hogy az esetek 90-95 százalékát az SMN1 gén homozigóta mutációja okozza az emberi 5. kromoszómán. Ez a régió kétszer jön létre az emberekben. Azonban ugyanazon a kromoszómán található második SMN gén (SMN2) nem képes teljes mértékben kompenzálni az SMN1 hiányát a 7. exonban végrehajtott nukleotidcsere miatt. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy az SMN2 gén által képzett átírásoknak csak egy kis része kódol egy teljesen funkcionális SMN fehérjét.
Az egér modell a betegség hatásait mutatja
Munkacsoportunk először dolgozott ki egérmodellt az SMA számára, és így képes volt megmutatni, hogy a betegség nem elsősorban a motoros neuronok túlélését befolyásolja. A betegség sokkal inkább befolyásolja az axonális idegsejt-folyamatok és a neuromuszkuláris véglemezek kinövését és mindenekelőtt a funkcionális fenntartását, valamint a motoros idegsejtek és a vázizomrostok közötti specifikus szinapszisokat.
Új sejttenyésztési rendszerek
Ezen eredmények alapján a munkacsoport új sejttenyésztési rendszereket dolgozott ki, amelyekkel ezek az axonális és preszinaptikus hibák megvizsgálhatók. Hatalmas változásokat tapasztaltunk az RNS sejttestből az axonális rekeszbe történő transzportjában. Különösen a citoszkeletális fehérjéket kódoló átiratok, például az aktin izoformák és a vezikulák felszabadítására szolgáló preszinaptikus készülék alkatrészei érintettek, és nem kerülnek az axonális rekeszbe. Ez befolyásolja a motoros neuronok axonális ágak képződésének képességét, valamint a neurotranszmitterek felszabadulását a mozgásimpulzusok vázizmokba történő továbbításához. Jelenleg a preszinaptikus aktív zónák komponenseinek specifikus mRNS-einek transzportjában bekövetkező változásokat vizsgáljuk, hogy ezek a változások hogyan befolyásolják a szinapszisokat, és hogyan lehet új módszereket találni a betegség ezen hibáinak kompenzálására.
Válogatott publikációk a gerinc izom atrófiájának patomechanizmusairól
Briese, M., Saal-Bauernschubert, L., Changhe, J., Moradi, M., Ghanawi, H., Uhl, M., Appenzeller, S., Ofen, R., Sendtner, M. (2018) hnRNP R és fő interaktora, a nem kódoló RNS 7SK a motoneuronok axonális transzkripcióját koregulálja. PNAS 115 (12): E2859-E2868. doi: 10.1073/pnas.
Jablonka, S., Sendtner, M. (2017) Az SMN expressziójának fejlődési szabályozása: patofiziológiai következmények és perspektívák a terápia fejlesztésére a gerinc izom atrófiájában. Gene Ther 24, 506-513.
Rossoll, W., Jablonka, S., Andreassi, C., Kröning, A.-K., Karle, K., Monani, UR, Sendtner, M. (2003) Smn, a gerinc izom atrófiáját meghatározó géntermék, modulálja az axon növekedését és a ß-aktin mRNS lokalizációját a motoneuronok növekedési kúpjaiban. J. Cell Biol. 163, 801-812.
Saal, L., Briese, M., Kneitz, S., Glinka, M., Sendtner, M. (2014) A gerincvelői izomsorvadás sejttenyésztési modelljének szubcelluláris transzkripciós változásai az axonális növekedés és a preszinaptikus differenciálódás széles körű hibáira mutatnak. RNS 20, 1789-1802.
Cabinet, B., Götz, R., Gunnerson, JM, Ure, JM, Toyka, KV, Smith, AG, Sendtner, M. (1997) A túlélő motoros neuron gén inaktiválása, az emberi gerinc izom atrófiájának jelölt génje, masszív sejthalálhoz vezet a korai egér embriókban. PNAS 94., 9920-9925.
Sendtner, M. Terápia fejlesztése a gerinc izom atrófiájában. (2010) Nat. Neurosci. 13, 795-799.