Szisztémás lupus erythematosus kezelése biológiai gyógyszerekkel - Swiss Medical Review
összefoglaló
Bevezetés
A szisztémás lupus erythematosus (SLE) gyógyszeres kezelése az elmúlt 50 évben alig változott. Legfeljebb jobban tudjuk, hogyan kell alkalmazni a stratégiát, amely különbözik a domináns klinikai megjelenéstől. A reumatológia által a reumatoid artritiszben (RA), a pszoriázisos ízületi gyulladásban és a spondylitis ankylopoetica-ban (AS) alkalmazott biológiai kezelések óta ismert terápiás forradalom után nagy remény volt arra, hogy hasonló előnyöket lehet találni. Az elmúlt öt évben közzétett terápiás kísérletek eredményeinek fényében csalódnunk kell. Minden azonban nem sötét.
Biológiai gyógyszerek
Infliximab
A célzott biológiai terápiák első alkalmazása az SLE-ben az anti-TNFα antitest, az infliximab volt, lupus nephritisben szenvedő betegek kezelésében 2004-ben. 8 Ennek nem volt értelme, mivel ezek alatt antinukleáris antitestek és anti-kettős szálú DNS antitestek indukálódtak. gyógyszerek. Ez a tünetmentes biológiai károsodástól az aktív lupus betegségig terjedhet. 9 Valójában már 2000-ben Charles et al. A 10. ábra azt mutatja, hogy az antinukleáris antitestek szintje 29% egy RA kohortban, és az anti-TNFα-val végzett kezelést követően 53% -ra emelkedik. 14% -uk anti-kettős szálú DNS antitesteket is kifejleszt. 11 Ezek az antitestek túlnyomórészt IgM-ek, rövid felezési idővel és valószínűleg nem patogének. Az infliximab tűnik a leginkább indukálónak, bár a többi anti-TNFα molekula (etanercept, adalimimab) érintett. Az indukált klinikai SLE prevalenciája rosszul ismert, és becslések szerint körülbelül 0,2%.
Másrészt jól megalapozott, hogy az anti-TNFα által kiváltott lupus profilja gyökeresen eltér a klasszikus SLE gyógyszertől: a bőr, a neurológiai és a vesekárosodás növekedése, kevesebb antihiszton antitest jelenléte (47% vs 95%) és a kettős szálú anti-DNS antitest gyakoribb jelenléte (90% vs 1%). 11–13
Tapasztalatok alapján kiderült, hogy a lupus arthritis nagyon érzékeny az infliximab kezelésre, de a gyógyszer fenntartását megkövetelte, hogy remisszióban maradjon, míg ezzel szemben a proteinuria a négy infúzió indukciós fázisa után hónapokig vagy tovább javult. Ez a disszociáció ismét szemléltette a különböző klinikai megnyilvánulások mögött álló patofiziológiai mechanizmusok összetettségét és heterogenitását ugyanazon állapotban, az úgynevezett SLE-ben.
A tizenhárom betegből álló négyéves nyomon követés megerősítette a proteinuria hosszan tartó hatékonyságát az indukciós sémában (négy infúzió), és az anti-kettős szálú DNS antitestek és az antifoszfolipid antitestek tartós növekedésének megfigyeléséhez vezetett, súlyos mellékhatások (végzetes tüdőgyulladás, limfóma, vénás trombózis), amelyek korlátozzák a hosszan tartó használatot. 16 A mai napig nincsenek ellenőrzött vizsgálatok, ezért nincsenek ezeknek a gyógyszereknek a valós elhelyezkedése az SLE terápiás arzenáljában. 17.
Abatacept
Az abatacept egy fúziós fehérje, amely CTLA4-ből és az immunglobulin (CTLA4-Ig) egy részéből képződik, amely képes kötődni a CD80/86-hoz, és így megakadályozza az aktiváló CD80/86-CD28 kölcsönhatást. Ennek következménye a T-limfociták aktivációjának blokádja. A molekula hatékonynak bizonyult a lupus nephropathia állatmodelljeiben. Ezenkívül a CTLA4-Ig gén MRL/lpr lupus egerekbe történő injektálása megakadályozza az autoantitestek termelését és a nephritis kialakulását. 19.
A lupus nephritisben szenvedő betegeknél az abatacept II/III fázisú vizsgálata azonban nem tudta elérni elsődleges célját, amely a terápiás válaszarány, vagyis a lupus felé nem progresszió volt. "Végstádiumú vesebetegség, jobb az abataceptnél, mint az placebo.
Érdekes módon ez a kudarc lehetővé tette a cél eléréséhez használt kritériumok relevanciájának megkérdőjelezését, vagyis magát a metrológiát kritika alá vonni. És annak bemutatására, hogy ha más kritériumokat választottak volna, de a molekulák, például a mikofenolát-mofetil vagy a rituximab hatékonyságát vizsgáló klinikai vizsgálatokban mégis kiválasztották volna, akkor a következtetést megfordították volna, ha a teljes válaszarány 6% volt a 22-24% -os kontrollban. csoportot abatacepttal kezelt két csoportban (a rituximab LUNAR vizsgálat kritériumai). 20
Ez az "elméleti hatékonyság" (ezt soha nem bizonyították prospektív módon) rávilágíthat a naiv T-sejtek fontosságára - amelyek CD80/CD86 kölcsönhatást igényelnek a limfocita sejt CD28-jával, ezért a CTLA4-Ig célpontja - a sejtek patofiziológiájában. lupus nephritis. 21 hacsak ez nem kapcsolódik az abatacept közvetlen hatásához, amely gátolja a plazma sejtek aktiválódását, amint azt egy friss cikk mutatja a mielómasejtekről. 22.
Ezért fontos, hogy pontosan elemezzük azokat a tanulságokat, amelyek negatív tesztből adódhatnak, amikor az állatmodellek használata ennek ellenkezőjét sugallta.
Rituximab
Egy másik példa bemutatja a rituximab, egy anti-CD20 antitest történetét a lupus kezelésében. Világszerte több mint húsz csapat számos publikációja nyílt vagy retrospektív vizsgálatokban számol be a kötődési toxicitás hatékonyságáról és hiányáról, megerősítve a B-limfociták patofiziológiában betöltött fő szerepének általánosan elfogadott elképzelését. 23–25