Amikor az antibiotikumok már nem segítenek; Bakteriofág; Egészségügyi magazin online

Bakteriofágok - 100 éves terápia
újjáéledést tapasztal!

Az antibiotikumok növekvő hatástalansága az Ellenállási formációk és a Az egyensúly megzavarása a szervezet saját mikrobiomjának (1) egyre nagyobb kihívást jelent az orvosok számára a baktériumok által okozott gyulladások kezelésében. Használhatja azt a terápiát, amelyet régóta sikeresen alkalmaznak a keleti országokban Bakteriofág Németországban is, ahol ezt a terápiát régóta "elavultnak" tekintették az antibiotikumok megjelenése után, ma már jó kiegészítőként vagy akár alternatívaként alkalmazzák (2)?

antibiotikumok

Ezt a témát már kissé módosítva és rövidítve publikáltam a folyóirat (2020 július) "Nőgyógyászat és szülészet" című folyóiratának cikkeiben. Ez egyike azoknak a cikkeknek, amelyeket folyamatosan felülvizsgálunk, mert úgy gondolom, hogy a téma a jövőben is foglalkoztatni fog minket.

alkalmazási területek

A feltárás és a éves használat keleten a múltban már nem látott mennyiségű orvosi alkalmazási lehetőséget mutatott be. Elképesztő képességeik miatt a bakteriofágokat már régóta használják nemcsak a kutatásban, hanem a gyakorlati orvostudományban is a következő betegségekre:

  • Emésztési problémák
  • Női gyújtás,
  • tüdőfertőzés
  • Onkológiai betegségek ("rák") terápiája
  • Autoimmun betegség
  • Anyagcsere-betegségek, például cukorbetegség (diabetes mellitus)
  • Sebfertőzés,
  • Húgyúti fertőzés,
  • Csontgyulladás (osteomyelitis)
  • Fülgyulladás (otitis)

Mik azok a bakteriofágok, és mitől olyan különlegesek?

A fágok olyan vírusok, amelyek egy adott baktérium vagy egy bizonyos baktériumtörzs megfertőzésére specializálódtak (3,4). Specifikusan kötődnek egy bizonyos faj baktériumaihoz, vagy egyes esetekben csak egy faj bizonyos törzseihez és fecskendezik be genetikai anyagukat. Ezt aztán a baktériumban megismétlik az új fágok képzése érdekében.

Természetesen mindenhol megtalálhatók, ahol a baktériumok is megtalálhatók (5), vagyis az emberi testben vagy a környezetben is. Ezért nincs allergia. Mivel általában sokkal kisebbek, mint a baktériumok, viszonylag könnyen kiszűrhetők. Vannak fágbankok terápiás célokra. A fágokat kifejezetten ott állítják elő. De már vannak fágkeverékek a leggyakoribb betegségek ellen.

Maguk nem képesek reprodukálni, de ehhez gazdára van szükségük (6). Mivel a fertőzésben általában többféle baktérium vesz részt, fágkoktélokat (különböző típusú fágok keveréke) használnak (7).

Mi az antibiotikum-rezisztencia?

Az antibiotikumokkal szemben rezisztenssé vált baktériumok idővel alkalmazkodtak hatásukhoz, így már nem tudnak károsítani őket. Ma már vannak olyan tüdő bakteriális fertőzései, amelyek már nem reagálnak olyan általános antibiotikumokra, mint a béta-laktám antibiotikumok (pl. Amoxicillin). Még az úgynevezett tartalék antibiotikumok is, amelyeket aztán használnak, sajnos néha nem tudnak mit kezdeni az úgynevezett többrezisztens csírákkal. Számos saját szervezet védelmi rendszere is létezik, amelyek mindent megtesznek a fertőzés megfékezéséért, beleértve a lázat is, de ha a baktériumok kiszabadulnak a kezükből, halál következhet be.

Miért gyengíthetik az antibiotikumok az immunrendszert?

Az ok egyszerű. Az antibiotikumokat egyre gyakrabban írják fel viszonylag enyhe fertőzések esetén, másrészt táplálékunk előállításához, különösen az állatok hizlalásához használják őket. Ennek eredményeként a patogén csírák, amelyek gyakran kis számban élnek állandóan a szervezetünkben, újra és újra érintkezésbe kerülnek az antibiotikumokkal. Sok csírát megölnek, amelyek, ha kiszabadulnak a kezükből, betegségekhez vezethetnek.

1. A mutált csírák jobban szaporodhatnak

Néhány csíra azonban mindig életben marad. A mutációk, például a sejtosztódás során alkalmanként előforduló mutációk, kisebb változásokat eredményeztek bennük. Így blokkolhatják az antibiotikum támadóképességét.

Hirtelen jobban szaporodnak, mert már nem szűnik meg. Ezt elősegíti az a tény, hogy a test saját mikrobiomjának fiziológiai „védekező csíráit” (az emberekben és azokon élő és az immunrendszerben kulcsszerepet játszó baktériumok összessége) is elpusztítják.

2. A mikrobiom meggyengült

Csak a közelmúltban kezdtük el felmérni, hogy a mikrobiom (az összes csíra teljes egésze) mennyire fontos az emberi szervezet számára. Az a tudat, hogy sok baktériumtörzs nagy jelentőséggel bír az immunrendszer, az emésztés, a jelátvitel és számos más folyamat szempontjából, újragondolta a viszonylag nem specifikus antibiotikumok gondatlan használatát, mivel ezek könnyen megzavarhatják a csírák kényes egyensúlyát.

Antibiotikus roham után nemcsak a védekezési funkciók, hanem a mikrobiom egyéb változatos funkciói is gyakran megszakadnak, ami természetesen gyakran összefügg. Az antibiotikumok például károsítják a Candida albicans (egyfajta gomba) versengő baktériumflóráját, amely hirtelen robbanásszerűen szaporodik, és az emésztési rendellenességek mellett súlyos szisztémás mikózisokhoz vezethet az immunrendszer legyengült betegeknél. Ezért olyan fontos a bél mikrobiomjának újjáépítése hosszú antibiózis után.

Bár a baktériumok mutációk révén rezisztenssé is válhatnak, a folyamat során gyakran elveszítik virulenciájukat. Ezenkívül gyorsan kialakulnak új fágtípusok, amelyek aztán elpusztíthatják a rezisztens baktériumokat.

Az a jelzés, hogy a fágok megtanulnak bizonyos módon alkalmazkodni gazdájukhoz, egy 2018-ban közzétett thbiliszi tanulmányból is kiderül (8). Az uropatogén baktériumok iránti érzékenység a pyo-bakteriofágok iránt 41% -ról (48/118) javult, néhány alkalmazkodási ciklus után 75% -ra (88/118).
Egyébként az emberi sejtek antitesteket is képesek termelni a fágok ellen. Valószínűleg ez az oka annak, hogy egy adott fág csak egyszer alkalmazható intravénás kezelésre (9).

Alkalmazási problémák

Alkalmazás típusa

A fágok tablettaként vagy kapszulaként történő alkalmazásával az a probléma, hogy sok közülük nem éri el a hatás helyét, mert először az emésztőrendszerben ürül. A helyi alkalmazások (például a húgyhólyagra vagy a sebekre történő alkalmazás esetén azonban nagyon jól működnek.

idő

Mellett Az ajándékozás ideje fontos. Észrevették, hogy a fág gyógyszer idővel egyre hatástalanabbá válik, mert a fágok fokozatosan elpusztulnak. Tehát nehéz olyan standardizált gyógyszert előállítani, amelynek mindig állandó a koncentrációja.

Adagolás/koncentráció

Mert ha a fágkoncentráció a fággyógyszerben túl alacsony, az már nem működik megfelelően. A probléma az, hogy a fágnak szaporodáshoz gazdára van szüksége, amely természetesen még nincs használat előtt. Ez a probléma egyébként végzetes volt néhány tanulmány esetében, amelyek a várakozásokkal ellentétben negatív eredményt mutattak. Az elején a hatás nagyon jó volt, de a vége felé nagyon rossz. A vizsgálatok azt mutatták, hogy a fágok koncentrációja a gyógyszerben annyira csökkent, hogy hatástalanná vált.

De ez a testben is szerepet játszik, mert a fágok jobban működnek, minél több „specifikus” baktériumuk van elérhető. Kezdetben sokan vannak, a fágok „mint őrültek” szaporodhatnak. Idővel azonban az összes baktérium "felhasználásra kerül", és a fágok már nem képesek szaporodni. Ha ez viszonylag hamar megvalósul, és csak néhány baktérium él túl, a fágok elpusztulása után ismét szaporodhatnak.

De a fent leírtak szerint a fágok bizonyos módon alkalmazkodhatnak „baktériumaikhoz”, és más tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyeket még nem fedeztek fel teljesen. Néha az antibiotikumokkal való együttes alkalmazás is hasznos lehet ... Tehát az adagolás és az adagolás ideje is szerepet játszik

A második probléma a fágok nagyon specifikus hatása. Különböző baktériumok gyakran vesznek részt a fertőzésekben. Az is eltart egy ideig, mire a csírák pontos spektrumát meghatározták. Ezért vannak most különböző fágokkal rendelkező fágkeverékek, amelyeket az úgynevezett fágbankokban tárolnak. Súlyos fertőzések esetén a pontos diagnosztizálásig kész keverékeket adhat, amelyek a legjobban megfelelnek a csíra spektrumának.

Lítikus és lizogén ciklusok

A fágok esetében különbséget tesznek a lítikus és a lizogén ciklus között (10)

A baktériumban létrejött fággenom vagy tovább él a baktériumban, és úgy szaporodik vele, hogy úgynevezett propágok (lizogén körforgás), vagy új fágok keletkeznek a baktériumgenom segítségével és elpusztítják őket (lítikus ciklus).

A lítikus ciklus

Az előbbiben a fertőzött baktérium genomja válik Vírustermelés átprogramozták. Ezután a baktérium lizál (feloldódik), és a keletkezett fágok felszabadulnak. A baktérium elpusztul. Hátránya, hogy a fágok csak addig szaporodhatnak, amíg baktériumok még jelen vannak. Ezért vannak olyan kivételek is, amelyekben az új fágokat a vezikulák szélén levágják és felszabadítják, így a baktérium nem pusztul el.

A lizogén ciklus

Az úgynevezett lizogén ciklusban a vírusgenom beépül a bakteriális genomba.
Így jön létre a próféta. Amikor a gazdasejt megoszlik, a vírusgenom minden alkalommal megosztja önmagát, és így gyorsan terjed.
Ha azonban a baktérium olyan stresszoroknak van kitéve, mint sugárzás, mérgek, daganatok vagy fertőzések, akkor a lizogén ciklus átmegy a litikus ciklusra, amely során a prophágok fágokká fejlődnek, felszabadulnak és a gazda baktérium elpusztul.

A fágok speciális tulajdonságai

A fág DNS a-ként is használható Gyógyszer transzporter például antibiotikumokat (11, 12) vagy kemoterápiás gyógyszereket (13) alkalmaznak, amelyek aztán elpusztítják a sejtet.

Ez lehet az oka, amint az a vizsgálatok során kiderült, Az antibiotikumok néha újra hatékonyak lehetnek, ha hozzáadnak egy fágot. Ez lehetővé tette az úgynevezett biofilmek elleni küzdelmet a laboratóriumban, és valószínűleg a beadott antibiotikumok mennyisége csökkenthető a fágok kiegészítő (kiegészítő) alkalmazásával (24).

Bizonyos körülmények között a lizogén fágok is képesek kivonat a genomból és átterjedt más baktériumokra, majd hasonlít a lítikus fágokra. Ez különösen hasznos információk átadásakor (4). A Gen-
A szekvenálás azt is észrevette, hogy az emberi DNS-ben teljesen más organizmusok, például a sejtek immunrendszerének génszekvenciái találhatók, amelyek majdnem fele vírusokból származik. A "beépített vírusok" megvédik a sejtet ettől
további vírusfertőzések, amelyek során az evolúcióval bonyolult védekező mechanizmusok fejlődtek ki (25,26)!

A bakteriofág terápia fejlesztése

Frederick Twort (14) és nem sokkal később Felix d’Hérelle 1917-ben (15) már 1915-ben felfedezte a bakteriofágokat. Rövid idő múlva sikeresen alkalmazták őket a pestis és a kolera leküzdésére. 1923-ban D´Herelle és barátja, Georgi Eliava megalapították azt, ami ma is világszerte ismert
Eliava Intézet a grúziai Tbilisziben (16). Onnan a fágterápia gyorsan elterjedt, mivel az antibiotikumok szűkösek voltak, különösen a hidegháború idején. A csúcsponton az intézet 1500 alkalmazottal látta el az egész Szovjetuniót
gyógyszeres kezeléssel. Noha az antibiotikumokat az 1940-es évek óta egyre inkább használják súlyos fertőzések kezelésére, továbbra is speciális indikációkra használják őket, különösen Grúziában és Romániában. Az ott végzett tanulmányok a "vasfüggöny" idején Nyugaton nem voltak ismertek (17).

2005 óta Varsóban van egy bakteriofágokra szakosodott rendelőintézet, a bakteriofág készítményeket Oroszország és más kelet-európai országok gyógyszertáraiban értékesítik.

2018-ban a stockholmi Nobel-díjat Sir Gregory Paul Winter és George Pearson Smith kapta az úgynevezett fágmegjelenítés kifejlesztéséért egy antitestek termelésére, amelyeket egy sejtvonal (egy sejtklón) termel, és az antigén egyetlen, meghatározott kötőhelye ellen irányul (27).

A fágterápia jelenlegi állása a nyugati országokban.

A keleti 100 éves jó tapasztalat ellenére a bakteriofágok előnyei a nyugati klinikai terápiában alig kaptak figyelmet az 1940-es évek antibiotikumainak megjelenése óta. Csak a többellenállás problémájának megjelenésével és
elkötelezett orvosok, akik látványosan életet mentettek egy-egy alkalmazással, a nyugati világ ismét tudomást szerzett a fágterápiáról (18,19). Steffanie Strathdee amerikai orvos (Kaliforniai Egyetem, San Diego, lásd fent) mellett, aki 2015-ben a fágterápia segítségével megmentette férjét, Tom Pattersont, Carnell Holdaway (20) és még néhányan később a fágterápiának köszönhetően túlélték.
A fágterápiára Németországban is felfigyeltek az elmúlt években.
Ennek ellenére jelenleg nincsenek befejezett prospektív, randomizált kettős-vak vizsgálatok, amelyek megfelelnének a jóváhagyás követelményeinek Németországban.

A fágterápia hatása (még) nem bizonyított, ezért jelenleg nincs jóváhagyva. A Helsinki Nyilatkozat (22) 35. cikke szerint csak sürgősségi helyzetekben és a beteg beleegyezésével használható. A mainstream alkalmazás (azaz az orvosi utasítások szerint egyedileg gyártott gyógyszer) azonban már egyedi esetekben is lehetséges.
Emellett számos ígéretes projekt már folyamatban van. Többek között meg kellene

a Phage-4-Cure tanulmány (23),

amelynek célja a bakteriofágok jóváhagyott gyógyszerként történő létrehozása a bakteriális fertőzések ellen, hatékonyságuktól függően, hamarosan befejeződik.
Magában foglal:

  • a Fraunhofer Toxikológiai és Kísérleti Orvostudományi Intézet (ITEM),
  • a Leibniz Institute német mikroorganizmusok és sejtkultúrák gyűjteménye (DSMZ),
  • a Charité - Universitätsmedizin Berlin és
  • a Charité Kutatási Szervezet (CRO).

A Szövetségi Oktatási és Kutatási Minisztérium (BMBF) három év alatt csaknem négymillió euróval finanszírozza a projektet. A gyógyszeripar nem érintett.

Németországban vannak más projektek, mint például Phagoflow a berlini Bundeswehr Kórházban (főként műtéti alkalmazás). Prof. Willy és csapata megvizsgálta a fágok helyi alkalmazását közvetlenül a biofilmhez kapcsolódó bakteriális fertőzésekkel járó sebekben.

Sok más kutatási projekt is indokolja azt a reményt, hogy ha az eredmények jók, a fágterápia minden lehetőségével a közeljövőben Németországban is jóváhagyható.

"Végső soron a fágterápia sikere az optimális dózistól, a megfelelő időzítéstől és a bakteriofágok megfelelő alkalmazásától függ" - hangsúlyozta Theuretzbacher a Deutsches Ärzteblattnak adott interjúban (25).

Ajánlást:

Példa fágkezelésre Tom Patterson - csodagyógyítás fágterápiával

Gyakran bekerült valami ebbe a cikkbe, és a státustól függően a jövőben is ki fogják egészíteni, esetleg ismét egy szakfolyóirathoz benyújtják. Ezért lehet, hogy a lista hiányos, és még nincs betűrendben.

(9) Thomas Häusler: A fágterápia előnyei és hátrányai. In: Binturong. Letöltve: 2019. május 17. http://www.thomashausler.com/the-advantages-and-disadvantages-of-phage-therapy/)

(22) Helsinki Nyilatkozat - Az emberek orvosi kutatásának etikai alapelvei. (Memento 2012. november 13-tól az Internet Archívumban) Orvosi Világszövetség, 2008.
https://web.archive.org/web/20121113075422/http://www.bundesaerztekammer.de/downloads/DeklHelsinki2008.pdf)

(24) Christine Rohde, a Leibniz Institute DSMZ GmbH, Braunschweig bakteriofágok munkacsoportjának kurátora idézete

(25) "Alternatívákat keresve" (Deutsches Ärzteblatt Heft 45, 2019. november 8.)

(26) "Ami sokáig tart, végül ... jóváhagyásra kerül?" (Laborjournal 11/2019).