Az elhízás farmakoterápiája
Jelenlegi állapot és perspektívák
Thomas Rotthoff és Werner A. Scherbaum, Düsseldorf
Az elhízás terápiájában nehéz hosszú távú sikert elérni, ezért tűnik hasznosnak a gyógyszeres kezelés. A rendelkezésre álló gyógyszerek esetében azonban a tanulmányi helyzet és a mellékhatások figyelembevételével eddig csak korlátozott terápiás időtartam ajánlható. Az egyes helyettesítő paraméterekre gyakorolt pozitív hatás ellenére ezeknek a terápiás lehetőségeknek az általános előnye nem tűnik túl meggyőzőnek; nincsenek olyan végpontvizsgálatok, amelyek az egyes paraméterek javulásán túlmutató előnyöket bizonyítanának. A jóváhagyott gyógyszerek mellett az új terápiás koncepciók kilátásait is bemutatjuk ebben az áttekintésben.
Kulcsszavak: rimonabant, sibutramine, orlisztát, axokin, topiramát
Drogterápia 2006; 24: 314-9.
1. táblázat: Szimpatomimetikumok a fogyás rövid távú terápiájához
Boxogetten® S-vencipon, Recatol® mono
Az elhízás növekvő előfordulása számos rizikófaktorával és az ezzel járó betegségekkel együtt terápiás kihívást jelent. Számos konzervatív terápia kevés hosszú távú sikert mutat, ezért növekszik a gyógyszeres terápiás lehetőségek iránti igény. A következő áttekintésben az elhízás-terápiára jóváhagyott gyógyszerek mellett más, a súlyt és az új terápiás koncepciók kilátásait befolyásoló hatóanyagokat mutatnak be és vitatnak.
Rövid távú terápia
A testsúlycsökkentés rövid távú terápiájára jóváhagyott központilag ható szimpatomimetikumok (1. táblázat) befolyásolják az étvágy és a jóllakottság kontrollját. Úgy dolgoznak a központi idegrendszeren, hogy noradrenalint és dopamint szabadítanak fel az agy adrenerg neuronjainak szemcsés raktáraiból. Csak néhány kisebb tanulmány készült az amfepramonról és a fenilpropanolaminról. Ezeknek az anyagoknak a használata csak egy rövid, négy-hat hetes kezelésre engedélyezett, ezért nincs jelentősége a szükséges hosszú távú elhízási terápia szempontjából. Mivel a hosszú távú terápiának nincs biztonsági alapja, nem ajánlott ezeknek a hatóanyagoknak az elhízás terápiájában történő alkalmazása. Az elhízás kezelésére vonatkozó irányelvek nem veszik figyelembe őket.
Hosszú távú terápia
Az elhízás hosszú távú kezelésére csak a szibutramint és az orlisztát engedélyezték.
2006. június 21-én az Európai Gyógyszerügynökség jóváhagyta a rimonabantot az elhízás kezelésére; Jelenleg rendelkezésre állnak adatok a gyógyszer hatékonyságáról és tolerálhatóságáról két éven keresztül.
Sibutramine
A Sibutramine (Reductil®) a diétával kapcsolatos elhízás kezelésére szolgál, egy átfogó kezelési koncepció részeként. A gyógyszert erre 1999 januárjában hagyták jóvá. A jelenlegi indikációk a testtömeg-index (BMI) ≥ 30 kg/m2 és a BMI ≥ 27 kg/m2, elhízással kapcsolatos kockázati tényezőkkel, például 2-es típusú cukorbetegséggel vagy diszlipidémiával.
Működési elv és hatások
A szibutramin a noradrenalin és a szerotonin központi visszavételének gátlója, valamint a dopamin újrafelvételének gyenge gátlója, a fő súlycsökkentő hatás a közvetett noradrenerg hatásnak tulajdonítható [1]. A hatóanyagot fogyáshoz és annak fenntartásához alacsony kalóriatartalmú étrenddel engedélyezték. A szibutramint napi 10-15 mg dózisban adják be. Ha a testsúlycsökkenés nem elegendő 10 mg/nap dózissal, ajánlott az adagot 15 mg/napra emelni, ha tolerálják.
A sibutraminnal végzett hosszú távú vizsgálatok több szisztematikus felülvizsgálatának eredményei - a kalóriák egyidejű csökkentésével - szignifikáns, bár mérsékelt súlycsökkenést mutattak ki a placebóhoz képest egy-két éves vizsgálati időszak alatt [2, 3]. Három, legalább egy éves időtartamú vizsgálat mérlegelésekor a sibutraminnal kezelt betegek 4,3 kg-ot (95% konfidenciaintervallum [95% CI] 3,6–4,9) nagyobb súlyt vesztettek, mint a placebo csoportban lévő betegek. A BMI 1,5 kg/m2-rel csökkenthető a sibutraminnal kezelt csoportokban a placebóhoz képest. A betegek 15% -a (95% CI 4–27) a kezdeti súly 10% -át vagy annál nagyobb súlycsökkenést ért el [4–6]. A vizsgálatban résztvevők többsége nő volt. Az átlagos BMI 33,4 kg/m2, az átlagéletkor 47 év volt.
Az életmódbeli változásokhoz képest a szibutraminterápia önmagában kevésbé sikeres egy év alatt: –6,7 kg (± 7,9 kg) szemben –5,0 kg (± 7,4 kg). Az életmódváltás és a szibutramin kombinációja azonban felülmúlta a monoterápiát: -12,1 kg (± 9,8 kg) [7]. Valamennyi vizsgálatban a vizsgálatból kieső betegek nagy része korlátozta az információs értéket (lásd még a mezőt).
A 2-es típusú cukorbetegeknél a sibutramin súlya 5,1 kg-ot (95% CI 3,2–7,0) csökkent a placebóhoz képest 12–52 hetes követési periódus alatt [8].
A terápia költségei
Az éves terápiás költségek körülbelül 430 eurót tesznek ki (napi 15 mg sibutramint; 2006. augusztusától), a vizsgálatokban megadott napi 10-15 mg dózisnak megfelelően. A készítményhez vény szükséges, és a törvényi egészségbiztosítás nem téríti meg.
Mellékhatások
A nemkívánatos hatások német spontán nyilvántartási rendszerében a Német Orvosi Szövetség (AkdÄ) és a Szövetségi Kábítószer- és Orvosi Eszközök Intézetének (BfArM) Gyógyszerügyi Bizottságának közös adatbázisa a jóváhagyás óta 121 esetjelentést dokumentált 467 nemkívánatos hatással [9]. A legtöbb káros hatás a központi, a perifériás és az autonóm idegrendszerhez (fejfájás, szédülés, tachycardia, szájszárazság és magas vérnyomás) és pszichiátriai rendellenességekhez (alvászavarok, idegesség, szorongás) kapcsolódik.
A myo-, endo-, pericardium és szívbillentyűk mellékhatásai a jelentések relatív 11% -át teszik ki. Fokozott figyelmet fordítottak ezekre a mellékhatásokra, mivel a korábban alkalmazott étvágycsökkentőket, mint például a dexfenfluramint és a fenfluramint, ki kellett vonni a forgalomból a pulmonalis hipertónia és a szívbillentyű változásainak fokozott jelentése miatt. Eddig nem jelentettek pulmonalis hipertóniáról vagy szívbillentyű-változásról szibutramint. Egy hat hónapos vizsgálatban nem volt kimutatható a szívbillentyű-változások fokozott előfordulása a szibutramin szedésekor [10]. Valamennyi hosszú távú vizsgálatban statisztikailag szignifikáns, bár mérsékelt vérnyomásemelkedést (szisztolés 1,9 Hgmm, 95% CI 0,2–3,6 vagy diasztolés 1–4 Hgmm) figyeltek meg a sibutraminnal végzett kezelés során a placebóhoz viszonyítva. és a pulzus statisztikailag szignifikáns növekedését mutatták [4, 6, 11, 2].
Bár a randomizált vizsgálatokban nem jelentettek súlyos mellékhatásokat, a mellékhatások konfidenciaintervallumának felső határa minden szibutramint kapott beteg esetében 0,15% volt. A súlyos mellékhatások száma így 1000 esetre 1,5-re becsülhető [12].
A kritikában
Jóváhagyása óta a sibutramint (Reductil® vagy Meridia® az Egyesült Államokban) többször is nyilvános kritika érte, amikor az előny/kockázat felmérést illeti. Ismételten felhívták a piac kivonását. Európában a készítményt ideiglenesen kivonták az olasz piacról, és ma már csak kardiológusok, endokrinológusok és belgyógyászok írhatják fel őket [13].
Az olasz egészségügyi minisztérium döntése arra ösztönözte az Európai Gyógyszerügynökséget, az EMEA-t és a BfArM-t is, hogy a többi EU-tagállammal együtt értékelje újra a Reductil® gyógyszert [14]. Az EMEA értékelési folyamatának részeként a vállalat vállalta, hogy tanulmányt készít a szibutraminnak a kardiovaszkuláris kockázatra gyakorolt hatásának felmérésére [15].
Ezt SCOUT-tanulmányként kezdték (Sibutramin-kardiovaszkuláris morbiditás/mortalitás kimenetelű tanulmány túlsúlyos vagy elhízott személyeknél kardiovaszkuláris esemény kezdetén); A vizsgálat résztvevői túlsúlyos és elhízott kardiovaszkuláris rizikójú betegek, akik 55 évesek vagy annál idősebbek, azaz olyan betegek, akiknek a BMI-ja 27 és 45 kg/m2 között van, 2-es típusú diabetes mellitusban és koszorúér-betegségben (CHD) vagy perifériás artériás elzáródásos betegségben (PAD) szenvednek. > IIa, vagy olyan betegek, akik már szívrohamot vagy szélütést szenvedtek. Ezeknek a betegeknek a szibutramin és a placebó hosszú távú biztonságosságát és hatékonyságát vizsgálják a testtömeg-kezelésben. A tanulmány a tervek szerint öt évig tart. Ennek a sibutraminnal végzett hosszú távú vizsgálatnak az eredményei először tudják megmutatni, hogy a sibutraminnak van-e hatása a klinikailag releváns végpontokra.
Orlisztát
Az Orlistat (Xenical®) az 1990-es évek vége óta van piacon, és enyhén hipokalorikus étrenddel engedélyezett elhízott és túlsúlyos betegek kezelésére, akiknek BMI ≥28kg/m2, és kísérő kockázati tényezőkkel.
Működési elv és hatások
Az orlisztát a lipstatin, a Streptomyces toxytricini által termelt, természetben előforduló lipáz-inhibitor származéka. Az orlisztát a vékonybél lumenében lévő gasztrointesztinális lipázhoz kötődik. Ez megakadályozza az étellel bevitt trigliceridek hidrolízisét.
Azok a betegek, akik étkezés közben 120 mg orlisztátot fogyasztanak, az elfogyasztott zsír körülbelül egyharmadát választják ki. Ez csökkenti a zsír- és kalóriabevitelt [16].
Hosszabb távú, randomizált vizsgálatok állnak rendelkezésre nagyobb számú beteg számára az Orlistat kezelésére. 11 vizsgálat meta-analíziséből [2], legalább egyéves követési idővel, további 2,7 kg-os súlycsökkenés volt tapasztalható (95% CI 2,3–3,1) a placebóhoz képest. A súlyfenntartó szakaszban - a súlycsökkenés után - minden beteg ismét hízott, az orlisztát beadásának hatása 7–22% -kal alacsonyabb volt, mint a placebo.
Az 54 hetes, randomizált, kontrollált vizsgálat első tapasztalatai már elérhetők a serdülők számára is. Kimutatták, hogy az orlistat-terápia során a BMI csökkenése 0,55 kg/m2, a placebó esetében pedig 0,31 kg/m2 növekedés [17]. A leghosszabb utóvizsgálatban (XENDOS, Xenical a diabétesz megelőzésében elhízott alanyokban) négy év után enyhe, de jelentős súlycsökkenést mutattak ki a placebóhoz képest [18]. Az enyhe súlycsökkenés ellenére a 2-es típusú diabetes mellitus előfordulása itt alacsonyabb volt, mint a placebo csoportban.
Mellékhatások
Az AkdÄ és a BfArM közös adatbázisában a jóváhagyás óta 148 esetjelentést dokumentáltak 487 káros hatással [9]. A legtöbb nemkívánatos hatás az emésztőrendszerre (fájdalmas has, hasnyálmirigy-gyulladás, hányinger), valamint a máj és az epe elváltozásaira (a májenzimek növekedése, hepatitis) kapcsolódik. A zsíros széklet a mellékhatások 50% -át teszi ki [17].
A terápia költségei
A vizsgálatokban meghatározott napi háromszori (vagy minden főétkezéssel együtt) 120 mg-os adagolás szerint a terápia költsége egy évre (2006. augusztusra) körülbelül 1200 euró (N3).
A sibutramin és az orlisztát kombinált terápiájáról alig vannak publikált adatok. Összességében úgy tűnik, hogy a szibutraminnak a súlycsökkenésre gyakorolt hatása nagyobb, mint az orlisztáté.
Rimonabant
A rimonabant (Acomplia®) egy szelektív kannabinoid receptor 1 (CB1) antagonista.
Az endokannabinoid rendszer központi és perifériás metabolikus hatásokon keresztül hozzájárul az energiaháztartás fiziológiai szabályozásához, a táplálékfelvételhez, valamint a lipid- és glükóz-anyagcseréhez. A CB1 receptorok számos agyrégióban és különféle perifériás szövetekben kimutathatók, beleértve a zsírszövetet, a gyomor-bél traktust, az agyalapi mirigyet, a mellékvesét és a szimpatikus ganglionokat, de a szívben, a tüdőben, a májban és a hólyagban is. Állatmodellekben az endokannabinoid rendszer túlzott mértékű táplálékfelvétel esetén túlműködik, így az élelmiszerellátás a rendszer megfelelő blokkolásával csökkenthető.
A több mint 3000 beteggel folytatott, legfeljebb két éven át tartó, III. Fázisú vizsgálatok eredményei már elérhetőek, amelyek súlycsökkenést bizonyítanak: A RIO-lipidek [23], a RIO-Europe [24] és a nemrégiben megjelent RIO-North Amerika tanulmány [25]. Mindhárom vizsgálat szignifikáns súlycsökkenést mutat a rimonabanthoz képest egy év után a placebóhoz képest (2. fül).
A RIO North America vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek BMI-je> 27 kg/m2 volt
kezelt vagy kezeletlen magas vérnyomás vagy diszlipoproteinémia esetén három kezelési ágba (5 vagy 20 mg rimonabant vagy placebo) randomizálták. A betegek aránya, akik egy év után több mint 10% -kal tudták csökkenteni a testsúlyukat, 9% volt a placebo csoportban, 11% 5 mg rimonabantot és 25% 20 mg rimonabantot kapott. A 20 mg rimonabantot kapott betegeket ezután ismét randomizálták, és további egy évig rimonabant vagy placebót kaptak. A súly a rimonabant alkalmazásával fenntartható volt, míg az új placebo terápiában részesülő betegek nagyrészt ismét híztak.
A RIO-Lipids vizsgálatba kezeletlen diszlipoproteinémiában szenvedő betegeket vontak be, de a cukorbetegségben szenvedőket kizárták. Egy év elteltével a HDL-koleszterin növekedését, valamint a hasi kerület és a trigliceridek csökkenését észlelték. A többi tanulmány szintén pozitív hatást mutat a kardiometabolikus kockázati tényezőkre.
Valamennyi tanulmány kritikája a magas lemorzsolódás (2. fül). Az adatok kiértékeléséhez az utolsó mért értéket használtuk fel azoknak a betegeknek az értékelésére, akiknek egy év után nem sikerült összegyűjteni a súlyt. Ez a megközelítés problematikus, mivel azon irreális feltételezésen alapul, hogy a tömeg az utolsó mérés után nem változik. Más elhízási vizsgálatokból azonban ismert, hogy a súlygyarapodás gyakran ismét bekövetkezik az elhízási terápia befejezése után. Az új terápiás koncepció miatt elkerülhetetlenül csak a helyettesítő értékekkel rendelkező tanulmányi eredmények állnak rendelkezésre.
Az eddig végzett vizsgálatok szerint az anyagot jól tolerálják. A gyakoribb mellékhatások közé tartozik a fejfájás és az émelygés. A pszichiátriai rendellenességek (depresszió, szorongásos rendellenességek, izgatottság, alvászavarok) a terápia leállításához vezettek a 20 mg rimonabantot szedő betegek 7% -ánál.
Súlycsökkentő hatású gyógyszerek
Számos, gyakran neurológiai vagy pszichiátriai kezelési javallattal rendelkező anyag mellékhatásként fogyást eredményez. Ezen megfigyelés alapján tanulmányokat végeztek az elhízás kezelésére.
A szelektív szerotonin újrafelvétel-gátló fluoxetin (pl. Fluctin®) esetében, amelyet étkezési rendellenességek, például bulimia esetén is alkalmaznak, rövidebb és kisebb vizsgálatokban a testsúlycsökkenést írták le a placebóhoz képest [19]. 5,1 kg súlycsökkenést (95% CI 3,3–6,9) 24–26 héten keresztül bizonyítottak [8], de a hatás nem bizonyult fenntarthatónak [20]. Nem hagytuk jóvá az elhízási terápia előkészítését.
A bupropiont (Zyban®) a nikotintól függő betegek dohányzásról való leszokásának támogatására használják, és más országokban antidepresszánsként is jóváhagyják. A gyógyszer nem engedélyezett az elhízás kezelésére. Kisebb kontrollált vizsgálatokban azonban mérsékelt hatást lehetett dokumentálni a testsúlyra, amely 4,9 ± 3,4% és 1,3 ± 8 hét között változott 50 elhízott nőnél, akik napi 1600 kcal-ot fogyasztottak 2,4% költözött [21]. A vizsgálatok időtartama legfeljebb 48 hét volt [22]. A főleg pszichiátriai mellékhatásokkal járó mellékhatásprofil és az öngyilkossági kísérletekről szóló beszámoló problematikus.
Potenciális új terápiás megközelítések
Axokinek
Az amiotróf laterális szklerózis (ALS) vizsgálata kimutatta, hogy a csilló neurotróf faktor (CNTF) endogén neuroprotektív tényezőként működik a Schwann-sejtekben és az asztrocitákban, és képes megállítani a betegség előrehaladását. Mellékhatásként fokozott súlycsökkenést mutattak ezeknél az elsősorban nem elhízott betegeknél.
Ma már ismert, hogy a CNTF és a jóllakottságot szabályozó leptin hormon kapcsolatban állnak egymással az intracelluláris jelfeldolgozás során, és befolyásolják az ételbevitelt és a testsúlyt.
12 hetes dóziskereső vizsgálatot végeztek 173 elhízott betegnél, géntechnológiával módosított, rekombináns és erős potens CNTF-el, amelyben nagyobb súlycsökkenést igazoltak a placebóhoz képest [26]. Az anyagot szubkután kell beadni, ami a dózis növelésével a mellékhatások többségét is eredményezi az alkalmazás helyén. Folyamatban van egy tabletta formátumú alkalmazás. Az émelygés és a köhögés mellett az antitestek kialakulása mellékhatás volt.
Epilepszia elleni gyógyszerek: topiramát és zonisamid
A topiramát (Topamax®) terápiájában súlyvesztéshez vezető mechanizmusok még mindig nem tisztázottak, de feltételezik az étvágycsökkentő hatást. Az anorektikus hatás valószínűleg összefügg a glutamát antagonizáló hatással. Kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb súlycsökkenést mutattak ki egy év alatt, az adagtól függően [27], amely szintén hosszabb ideig tartott. A központi és perifériás idegrendszer területén fellépő mellékhatások (aluszékonyság, paresztézia, memóriazavarok és pszichiátriai rendellenességek) problematikusak. A kezelt betegek több mint 90% -a paresztéziára panaszkodott, és a betegek 17% -ánál a terápiát központi mellékhatások miatt hagyták abba.
A zonisamid (Zonegran®) hipokalorikus étrenddel kombinálva kettős-vak, randomizált, kontrollált vizsgálatból származnak, 16 héten keresztül: a súlycsökkenés a zonisamid alkalmazásával 5,9 kg volt, szemben a placebóval 0,9 kg-mal [28]. A mellékhatások körét alacsonynak írták le a tanulmány rövidsége miatt. Hosszú távú alkalmazás esetén olyan mellékhatások várhatók, mint a hosszú távú epilepszia-ellenes terápia (lásd fent).